药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病，其特征是强迫性觅药和服用药物，在限制药物摄入方面失去控制，以及在获取药物受阻时出现负性情绪状态（如烦躁、焦虑、易怒）。药物成瘾一直影响着世界上几乎所有人群，已经成为严重的公共健康和社会问题。成瘾药物不仅直接损害机体的生理功能从而威胁生命，也会导致明显的认知、情绪、精神方面异常，甚至导致自杀。与药物成瘾相关的严重传染病及其引发的违法犯罪行为，带来了极大的社会危害^［1］。

药物成瘾的治疗措施非常有限，主要包括药物和行为心理治疗，但复发率极高。近年研究显示，针对特定脑区为靶点的神经调控技术在治疗药物成瘾方面具有明显的潜力^［2］。本文综述了参与药物成瘾神经网络中的一个区域——岛叶，作为治疗成瘾潜在神经调控靶点的研究进展。

药物成瘾分为三个阶段^［3］：反复的周期性的放纵/沉醉、戒断/负性情绪、专注/期待（渴求），并随着时间的推移恶化，涉及大脑奖赏、应激和执行功能系统的神经可塑性变化^［4］。放纵/沉醉阶段涉及基底神经节中多巴胺和阿片样物质肽的变化；戒断/负性情绪阶段涉及奖赏系统多巴胺成分功能的降低和泛杏仁核神经回路中大脑应激神经递质的募集；专注/期待（渴求）阶段涉及从前额叶和岛叶到基底神经节和泛杏仁核的关键传入投射的失调^［3］。

药物成瘾各阶段所涉及的神经生物学机制可被概念化为脑区或核团，尤其是特定的大脑回路的变化。伏隔核是目前治疗难治性成瘾患者研究最多的靶区，但在药物成瘾发展过程中发挥着不同重要作用的其他脑区或核团也是很有希望的靶点，比如岛叶，需要进一步探索以确定其临床应用价值。

岛叶是外侧裂下方的三角形新皮质，位于梨状皮质、眶皮质、运动皮质、感觉皮质和听觉皮质之间^［5］。岛叶分两部分，较大的部分位于前部，称为前岛叶，较小的部分位于后部，称为后岛叶。从细胞构筑上岛叶被确定为三个区域，前部无颗粒区域、后部颗粒区域和中间乏颗粒区域^［6］。岛叶只覆盖了大脑皮质的2%，但它扮演着一个功能高度多样化的高速公路的角色，涉及稳态、认知和情感过程。岛叶能够整合并参与如此广泛的功能，是因为其广泛的连接网络。前岛叶主要与前扣带区、额叶区、眶额区和前颞区相连，而后岛叶主要与后颞区、顶叶区和感觉运动区相连^［7］。岛叶连接许多与成瘾有关的脑区，在药物成瘾的发展中发挥着关键作用^［3，8］。

岛叶整合了来自气道、肠道、心血管、肌肉骨骼、内脏及免疫系统等各种生理过程的输入信息，所有这些都与机体对成瘾行为的反应有关。岛叶的功能是绘制身体持续的生理状态图，对生存和维持内稳态起着直接作用。这种绘制机体内部状态的过程称为“内感受”，而岛叶是内感受中枢。内感受是药物成瘾重要的过程，即通过接收、处理和整合外部刺激的身体相关信号，影响持续的动机行为，促使个体在一定程度上接近或避免药物滥用^［9］。后岛叶对机体的当前状态保持恒定的记录；这些信息随后通过丘脑和乏颗粒岛叶传递，它们似乎整合了显著的外部刺激信息^［10］。前岛叶通过将当前的身体和环境状态与之前的状态和环境来比较维持体内平衡，最终引导行为趋向或远离这些刺激，表明前岛叶在觅药行为中起着重要作用^［9］。

1.岛叶参与药物成瘾的临床发现：岛叶在药物成瘾中的作用最早来自Naqvi等^［11］的开创性临床研究。研究发现岛叶卒中能够使烟草成瘾者立即戒除烟瘾，其特点是很容易快速戒烟，不会复发，戒烟后也不会有任何吸烟冲动。这一发现随后被两项前瞻性研究所证实。与非岛叶损伤相比，岛叶损伤增加了成功戒烟的可能性，同时也增加了继续保持戒断的动机^［12］。基底节和岛叶的损伤与仅有基底节损伤相比，戒烟的可能性更大，成瘾评分降低更多，表明岛叶在吸烟成瘾中起着特殊作用^［13］。Yousefzadeh-Fard等^［14］研究岛叶卒中和基底节卒中对戒除海洛因使用的影响，结果发现，与不影响岛叶或基底节的对照损伤相比，单独基底节卒中以及单独岛叶卒中减少了海洛因使用比率，且单独岛叶卒中比单独基底节卒中能产生更大的效应。这一发现证实，除了烟草成瘾，岛叶也是阿片类成瘾的关键神经区域。

除了岛叶损伤与成瘾关系的研究，对成瘾者岛叶的结构和功能成像研究中同样得到相当多的证据。研究发现，与非吸烟者相比，吸烟者岛叶皮质厚度和灰质密度明显降低^［15］。可卡因依赖和依赖时间的长短已被证明与岛叶灰质体积的减少有关^［16］。静息状态功能连接（resting state functional connectivity，rsFC）是一种在静息状态下测量脑区间脑活动的方法，用来研究成瘾的神经回路^［17］。研究证实，吸烟者右侧前岛叶和右侧额上回之间的rsFC减少^［18］。吸烟者在岛叶、执行功能区域和额上回之间的rsFC较低^［19］。其他研究发现，吸食可卡因的人左右岛叶以及背侧前扣带回之间的连接减少，从而影响凸显网络^［20］。酒精使用者的凸显网络连接性低于对照组，岛叶血流减弱^［21］。非静息状态研究表明，吸烟者在吸烟线索环境中，与中性线索相比，岛叶的活动更为活跃^［22］。针对使用可卡因、酒精或尼古丁的物质依赖个体的研究显示，相对于中性线索，成瘾物质线索的BOLD信号在三个不同的簇群（内侧前额叶/前扣带回、左侧额下回/岛叶和右侧前运动皮质）中明显增加^［23］。

2. 岛叶参与多种物质成瘾动物模型的成瘾行为：利用不同的成瘾动物模型、通过不同的操控措施及实验范式的研究表明，岛叶参与了多种成瘾物质成瘾行为的不同方面。

采用条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）方案，在条件性安非他命环境记忆激活后，茴香霉素注入安非他命-CPP大鼠前岛叶或后岛叶，安非他命-CPP表达缺失。在消退实验中，可逆性失活后岛叶，安非他命-CPP的表达时间减少^［24］。利多卡因失活安非他命训练后的大鼠岛叶，阻止了大鼠在位置偏爱任务中安非他命觅药的冲动^［25］。鹅膏蕈氨酸选择性地损伤小鼠岛叶阻止了尼古丁诱导的CPP^［26］。

在自给药范式下，巴氯芬和麝香酚混合物失活大鼠前岛叶减弱了药物环境诱导的可卡因觅药行为的恢复，而不改变运动活动^［27］。在大鼠接受了可卡因自给药训练及随后的消退实验中，复发试验表明前岛叶失活减少了线索诱导的复发^［28］。固定比率-5下的尼古丁自给药大鼠，其无颗粒皮质的失活减少了尼古丁的摄入量，而对食物摄入没有影响，并且也阻止了在线索诱导下的尼古丁觅药行为复发^［29］。前岛叶局部注射D1受体拮抗剂，导致尼古丁自给药持续减少，也可以减少可卡因摄入^［30］。

总的来说，岛叶是药物成瘾行为获得、维持及复发的一个基本区域，且岛叶内感受功能在药物摄入、戒断及复发中发挥着重要作用，未来可以进一步探究前岛叶和后岛叶在不同药物及动物模型中的不同作用。

药物成瘾的目前治疗措施有限，失败率较高。功能神经外科手术治疗，比如扣带回切开术、无名质及伏隔核毁损术，可以显著减轻药物成瘾症状，但由于其可能引起严重的精神情绪异常并发症及存在伦理学风险而被停止^［31］。近年来，神经调控技术在治疗包括药物成瘾在内的神经精神疾病方面显示了很有希望的潜力。药物成瘾存在神经回路的异常，而神经刺激技术通过局部刺激靶区可以重建正常大脑功能，从而抑制成瘾行为^［32］。作为中脑边缘奖赏系统重要部分，伏隔核作为脑刺激靶区治疗药物成瘾的作用，已经得到了大量动物和临床研究的评估和证实，但仍不能解决所有药物成瘾方面的问题，到目前也没有比较肯定的临床双盲试验研究证据。鉴于岛叶在药物成瘾中扮演的重要角色，特别是其与已知相关成瘾脑区存在紧密的连接，岛叶作为治疗药物成瘾的另一靶区是值得探讨的。

1. 经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）岛叶治疗药物成瘾：TMS是一种非侵入性脑刺激技术，可改变磁场，在目标脑区产生电流。TMS的基本原理是短暂的电流通过一个磁线圈，产生瞬时的高强度磁脉冲。这种脉冲在目标皮质区域内产生电场，可诱导位于线圈下面的浅表皮质神经元去极化影响皮质兴奋性^［33］。各种不同形状的磁线圈已经被开发出来，以影响不同脑区的神经活动和兴奋性：（1）圆形线圈，其功率强大，但不聚焦；（2）“8”字线圈，由两个并排的圆形线圈组成，聚焦但较浅；（3）新开发的H型线圈，能够刺激更深的结构，而不会产生过大的场强，聚焦度较低^［34］。TMS在成瘾中的研究主要针对前额叶，特别是背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）^［35］，针对岛叶的研究相对较少。最近，Dinur-Klein等^［36］进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，证明在短期内，以高（10 Hz）而非低（1 Hz）频率，针对双侧dlPFC和岛叶的深部TMS可以减少吸烟数量、降低吸烟水平、尼古丁依赖以及增加短期和长期的戒烟率。这项研究表明，除了dlPFC外，靶向岛叶可能是获得更好长期结果的关键。目前，有两个使用重复TMS的戒烟试验正在进行，两者都是针对岛叶和前额叶（临床试验注册号NCT02126124，NCT03264313）。可卡因依赖者和酒精依赖者的左dlPFC上进行一次连续的θ波突发刺激，可以减少凸显网络的神经活动，包括前扣带回和岛叶^［37］。以上报告表明岛叶可以被认为是TMS治疗成瘾的一个有希望的神经调控靶点，还需要的进一步研究。

2.经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）岛叶治疗药物成瘾：tDCS是一种无创、无痛、安全的脑刺激方法，通过放置在头皮上的阳极和阴极提供低电压、相对微弱的电流。tDCS被认为是通过两种机制来调节大脑活动的：（1）通过改变神经元静息膜电位，使靠近阳极的神经元去极化，靠近阴极的神经元超极化；（2）通过以类似于LTP（在阳极）和LTD（在阴极）的方式调节突触活动。因此，调节效应取决于电流的强度、持续时间和方向，其中兴奋性随着阳极tDCS的增加而增加，阴极tDCS有助于超极化和抑制^［38］。

tDCS治疗药物成瘾的靶点研究主要是dlPFC^［35］，直接靶向岛叶治疗药物成瘾的研究也比较少。在一项临床研究中，tDCS额叶-顶叶-颞叶区显著降低了吸烟者的每日香烟消费量，且额叶-顶叶-颞叶区的tDCS影响了许多大脑区域的活性，包括岛叶的内感受功能、海马的关联记忆功能、外侧前额叶的认知功能等，从而减少了吸烟行为^［39］。电刺激dlPFC区域的兴奋性效应可对其他皮质和皮质下结构，包括内侧前额叶皮质、杏仁核或岛叶，产生下游、继发效应^［40］。鉴于dlPFC与岛叶的功能性连接，直接靶向dlPFC的tDCS引起的岛叶活性或功能的改变在药物成瘾过程中发挥着一定作用，这也提示以岛叶为靶点的电刺激治疗可以缓解药物成瘾的成瘾行为，当然也需要更多针对性的研究。

3.脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）岛叶治疗药物成瘾：DBS是一种可调节的、可逆的、非破坏性的神经外科干预方法，它利用植入的电极将电脉冲传递到大脑的各个区域，并调节异常的神经网络^［41］。伏隔核、丘脑底核、背侧纹状体、外侧缰核、内侧前额叶和下丘脑等区域作为DBS靶区治疗药物成瘾（如酒精、尼古丁和海洛因）已经得到了研究^［42］。岛叶DBS治疗药物成瘾的研究尚不多。第一项是来自Pushparaj 等^［43］的研究，结果发现在两种自给药强化范式下，高频电刺激岛叶显著降低了尼古丁的摄取，以及由线索和点燃诱导的尼古丁觅药行为，而对食物摄入没有明显影响。进一步岛叶脑切片检测显示高频电刺激可使岛叶神经元失活。另一项研究证实持续DBS前岛叶可以抑制大鼠吗啡CPP的复发并促进其消退^［44］。还有一项研究中，DBS目标区域包括了外侧眶额叶到无颗粒岛叶的背侧部分，结果显示高频DBS可阻止吗啡偏爱的获得，促进吗啡偏爱的消退，并阻止药物点燃诱导的吗啡觅药行为的恢复^［45］。

DBS相对于rTMS或tDCS的优势包括：（1）DBS能够深入大脑深部区域，而且高度聚焦，因为许多成瘾相关区域位于脑深部；（2）DBS植入后可以实现持续不间断刺激，可以实现长期治疗，因为成瘾是一种慢性复发性脑疾病，且电刺激神经元的效应具有时间依赖性，即长期刺激可以实现长期治疗效应^［46］；（3）DBS治疗的应用为成瘾的认知神经科学基础研究开辟了新的可能性，因为DBS植入手术中和术后记录靶点结构的电生理活动是可行的，这可为一扇通向研究成瘾大脑的窗户；（4）可以远程调控刺激参数，治疗方案最优化，且可实时检测刺激参数变化。随着现代外科技术的迅速发展，DBS植入导致的并发症极少，然而选择一种侵入性的治疗方法总是会引发伦理问题，但对于极度严重的难以治愈的病例，比如对于某些可带来严重的个体和社会危害的成瘾疾病，当没有真正有效的治疗方法时，外科手术可能是最好的选择。

药物成瘾涉及广泛的网络脑区和多种神经回路，相关脑区的功能异常和神经回路的紊乱促进药物成瘾不断进展和恶化。刺激一个特定的大脑区域可以影响该区域下神经回路的功能连接，引起脑区神经递质的变化^［32］，使病理性脑功能网络正常化。岛叶可作为治疗成瘾的新靶点，因为它是药物成瘾的关键脑区并且与奖赏系统相关脑区有着丰富的结构和功能联系，是药物成瘾网络的一部分。岛叶在成瘾方面的许多重要功能及这些令人信服的证据表明，岛叶是一个很有前景的神经调控脑区，可以成为治疗成瘾的刺激靶点。DBS作为治疗神经系统疾病较为成熟的技术，已经开始应用治疗药物成瘾并取得了成功^［47］。当然，仍有必要进一步研究，以确定DBS岛叶在治疗药物成瘾的效果。