患者女，58岁。发现左侧乳房拇指大包块1个月余入院。行单侧乳房根治性切除术。肿瘤切面灰白灰红，见多个微囊。镜下肿瘤大部分由大小不一的囊腔构成，囊壁被覆富含细胞内黏液的柱状细胞，部分囊壁肌上皮丢失；另见浸润性癌（非特殊类型）成分。两种浸润性成分免疫表型不一致。病理诊断乳腺黏液性囊腺癌（MCA）合并乳腺浸润性癌（非特殊类型）。原发乳腺MCA为少见恶性肿瘤，可同时伴有其他类型浸润性癌成分，各成分需明确诊断。
患者女，58岁。因发现左侧乳房拇指大包块1个月余，于2020年10月就诊于湖北省仙桃市第一人民医院。体检：左侧乳房外上象限触及2 cm×2 cm肿块，质硬，边界不清，活动差，乳头无内陷，无溢乳，双侧腋窝及锁骨上未触及肿大淋巴结，彩超示：左侧乳腺囊实性结节，边界清，乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）分类4b类，胃镜、肠镜、子宫双侧附件彩超及腹部CT均未见明显异常。遂行术中快速冷冻切片病理检查、术后组织病理学检查及免疫组织化学检查。
病理检查：送检不规则组织一块，大小5.0 cm×3.0 cm×2.0 cm，切开见3.0 cm×2.0 cm结节，界尚清，切面灰白灰红，见多个微囊（图1）。另送检前哨淋巴结1枚。镜下观察，肿瘤由大小不等的囊腔构成（图2），腔内见黏液，囊壁被覆单层或多层柱状细胞，细胞核位于基底，胞质内富含黏液，部分区域细胞排列成复杂的分支状乳头突入囊腔（图3, 4, 5），囊壁肌上皮完全丢失（图6）或部分丢失，另外在囊腔之间见导管原位癌（DCIS）成分及浸润性癌（非特殊类型，IBC-NST）成分。乳腺前哨淋巴结未见癌转移。免疫组织化学：含黏液部分：GATA3、细胞角蛋白（CK）7、CK5/6阳性，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2、CK20、CDX2、PAX8均阴性，p63、Calponin部分阳性，Ki-67阳性指数约70%；浸润性癌（非特殊类型）部分：ER中等偏弱阳性（40%），PR阴性，HER2 1+，p63、Calponin阴性，Ki-67阳性指数约40%。
病理诊断：（左侧）乳腺黏液性囊腺癌合并乳腺浸润性癌（非特殊类型）。
治疗与随访：患者行单侧乳房根治性切除术，定期行盐酸吡柔比星、环磷酰胺及紫杉醇（EC-T）化疗及内分泌治疗，术后患者恢复良好，随访6个月，未见肿瘤复发转移。
讨论：原发于乳腺黏液性囊腺癌（MCA）一种罕见肿瘤，其组织学形态非常类似于卵巢或胰腺的黏液性囊腺癌，于1998年Koening和Tavassoli首次报道，目前，国外报道病例不足30例［1］，而乳腺MCA合并乳腺浸润性癌（非特殊类型）报道更少［2, 3］。
2003年WHO乳腺和女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学将MCA划入产生黏液的癌，而第4版乳腺肿瘤WHO分类取消了MCA，仅保留了乳腺黏液癌及伴有印戒细胞分化的癌。但在第5版乳腺肿瘤WHO分类中重新加入MCA并单独分类，其临床特点为：好发于绝经后妇女，中位年龄61岁，肿瘤常表现为可触及的肿块，大小0.8~19.0 cm不等，平均大小为3 cm，界限清楚，囊实性肿块，囊内常见胶冻样物［4, 5, 6］。本例患者为中老年女性，临床表现为无痛性肿块，B超显示为囊实性结节，与文献报道相符。
根据第5版乳腺肿瘤WHO分类，MCA的特征性结构为被覆复层柱状细胞的囊腔，囊内细胞可成簇或形成乳头状结构，囊内可见黏液，肿瘤细胞核位于基底侧，胞质内富含黏液，即使位于同一肿瘤内，肿瘤细胞也可具有不同异型性，肿瘤囊状结构通常轮廓清晰，但周围缺乏肌上皮［6］。本例肿瘤的组织学构象也具有以上特点，但是仅部分囊腔的囊壁完全丢失肌上皮，囊腔形状不规则，周围伴有促结缔组织反应，而部分囊腔的囊壁并未完全丢失肌上皮，表现为p63不连续表达或者囊壁一半区域完全丢失，一半区域表达，且其囊腔形状相对规则，而p63的丢失与囊腔大小无关。据报道，Chen等［2］曾提出原位MCA，因此肌上皮未完全丢失的囊腔应是原位MCA，另外Chen等还认为这些原位MCA起源于普通型DCIS黏液化生［2］，然而Lee和Chaung［7］认为MCA的发生是源于导管内乳头状癌腔内黏液聚集，引起导管扩张，丢失肌上皮，浸润间质，而在本例中，囊腔之间不仅见到中级别导管原位癌、原位MCA，还见到同一导管内部分肿瘤呈DCIS构象，部分呈原位MCA构象，因此支持Chen等的观点。然而，MCA的发病机制有待进一步研究。
另外，本例囊腔之间见到IBC-NST成分，该成分在肿瘤中所占比例小，单灶，其免疫组织化学表型与MCA的不完全一致。IBC-NST的免疫组织化学表型ER中等偏弱阳性（40%），PR阴性，HER2 1+，Ki-67阳性指数约40%；而MCA的免疫组织化学表型ER、PR、HER2阴性，Ki-67阳性指数约70%。
据报道，MCA免疫组织化学表型ER、PR阴性（仅1例ER阳性［8］）、HER2通常阴性（仅3例报道HER2扩增［9, 10, 11］），本例的免疫组织化学表型与其相符，另外，报道的病例中Ki-67阳性指数平均60%［7］，提示MCA处于高增殖状态，但是，据报道MCA患者预后往往相对较好，可能有局部复发的风险，但淋巴结转移少，患者常死于其他疾病［1］。而MCA合并IBC-NST的病例太少，其预后还有待进一步研究。本例患者MCA的Ki-67同样高增殖，术后因MCA免疫表型ER、PR、HER2阴性，定期行EC-T化疗，又因合并ER阳性的IBC-NST，在化疗后辅以内分泌治疗（来曲唑），随访半年，患者未见肿瘤局部复发，未见淋巴结转移。因此，目前为止，该患者预后良好，但后期如何，有待继续追踪随访。另外，在报道的病例中大部分患者手术切除后，接受了放疗和化疗，若MCA预后较好，放疗和化疗是否为必需则有待更多研究。
因原发乳腺MCA病例较少，其组织学与卵巢、胰腺和胃肠道的MCA相似，因此，在诊断乳腺原发MCA时需结合临床，排除转移的可能，而免疫组织化学有一定帮助，如胰腺来源的转移性黏液性囊腺癌，免疫组织化学常同时表达CK7、CK20和CDX2，而原发乳腺MCA表达GATA3、CK7，但不表达CK20、CDX2［12］。本例免疫组织化学表型也是如此。另外转移性黏液性囊腺癌无乳腺DCIS构象，因此，若见到DCIS，则支持乳腺原发［1］。
总之，乳腺原发MCA为少见乳腺恶性肿瘤，若伴发其他浸润性成分，需明确诊断以帮助更好治疗。后期疾病发展情况有待更多病例追踪研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
