随着免疫治疗成为复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的最新疗法，放疗联合免疫治疗也成为该领域的焦点，已有研究表明二者联合可产生协同作用，但其联合增效机制目前未有定论。基础研究涉及免疫细胞和微环境免疫调节，临床研究包括联合治疗时机、放疗部位、治疗模式与剂量及受益人群的选择。文章主要阐述了放疗与免疫治疗联合应用在头颈部癌基础与临床治疗方面的研究进展。
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头颈部癌是一组广泛发生于鼻窦、鼻腔、口腔及咽喉等部位上皮细胞的恶性肿瘤，其中超过90%为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），据我国2016年癌症报告统计，每年新发74 500例头颈部癌患者中，死亡病例数约36 600例，我国头颈部肿瘤的死亡比例远高于其他国家[1]。约70%~80%的患者在初诊时已为局部晚期（即Ⅲ或Ⅳ期），其中90%转移至局部引流淋巴结者为局部晚期或转移性HNSCC，约50%的患者在2年内会出现复发，一线治疗失败后，患者中位生存期<6个月，5年生存率不到5%[2]。近些年合适的放疗剂量和分割模式联合免疫治疗在肿瘤治疗中的疗效逐渐被认可[3]。文章总结了放疗及免疫治疗应用于HNSCC的相关机制和研究现状。
目前手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗均可作为HNSCC治疗的手段，但绝大多数晚期HNSCC患者已失去手术机会或手术难以完整切除，放疗是局部晚期HNSCC重要的治疗方式。HNSCC组织对放疗敏感，部分早期HNSCC患者接受单纯放疗甚至可取得与根治术同样的效果，而且保持了组织、器官解剖结构的完整性，提高了患者的生命质量[4]。
目前，免疫治疗已成为肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一，其在头颈部肿瘤治疗领域也开始探索。HNSCC作为一种免疫抑制性肿瘤，同时也携带高突变负荷[5]，使得免疫检查点抑制剂可能通过其独特的作用机制发挥作用。CheckMate-141临床试验是第一项证实程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体免疫治疗能显著提高头颈部肿瘤中位生存期的研究，该研究中不能接受局部挽救手术或放疗的复发和转移的HNSCC患者接受了抗PD-1的免疫治疗后，无论是纳武利尤单抗还是帕博利珠单抗，相较于其他二线化疗和靶向治疗方案而言，患者总生存（OS）时间均明显延长[6]。同样，KEYNOTE-040临床试验探求帕博利珠单抗在复发转移HNSCC患者中的应用价值，PD-1配体（PD-L1）表达不低于1%的患者预后明显优于无PD-L1表达者，对帕博利珠单抗治疗有反应的患者，治疗反应维持中位时间为18.4个月，而标准治疗方案组仅为5.1个月，且帕博利珠单抗治疗组较少发生3级以上不良反应[7]。2019年，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）批准了帕博利珠单抗（KEYNOTE-048）用于PD-L1合并阳性评分≥1%的复发或转移性HNSCC患者的一线治疗；FDA批准帕博利珠单抗联合化疗用于复发或转移性HNSCC患者的一线治疗（不论PD-L1表达如何）[8,9]。
已有多项临床研究表明，放疗与免疫治疗联合可以明显增强机体抗肿瘤效应[10]，二者的协同作用已经成为癌症研究中的一个热门领域。
接受放疗的HNSCC细胞可有效暴露肿瘤抗原，通过诱导肿瘤细胞形成"原位疫苗"，触发抗肿瘤免疫应答的细胞死亡。树突细胞（DC）在其主要组织相容性复合体1（MHC-1）上交叉递呈抗原给CD8+ T细胞上的T细胞受体，后者由危险相关分子模式（DAMP）和1型干扰素（IFN-1）刺激下DC提供的共刺激膜配体及细胞因子激活[11]，而放疗在体内和体外均可导致MHC-1表达的剂量依赖性增加[12]。另外，放疗诱导的免疫球蛋白IgM结合坏死肿瘤细胞激活补体释放补体过敏毒素，有助于DC的募集和成熟，并最终导致T细胞免疫。
免疫源性细胞死亡的标志之一是摄取死亡细胞释放抗原的抗原呈递细胞（APC）成熟度增加[13]。APC通过胞外腺苷三磷酸（ATP）刺激引起表面共刺激配体CD80和CD86的表达增加，并在体内引起级联事件，包括信号转导和转录因子1（STAT1）磷酸化、T细胞扩增等。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是免疫原性细胞死亡的另一个关键标志，其引起应答的途径是激活骨髓分化初级应答蛋白88（MyD88）引起核因子κB（NF-κB）的活化及下游炎症因子的应答。
此外，放疗可通过去除抑制性免疫微环境促进T细胞的活化。放疗可增加HNSCC免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TME）中免疫抑制细胞的浓度，并且这种效应的大小可能与放疗的细节以及肿瘤的特征相关。例如，与传统分割放疗相比，低分割放疗增加了T细胞肿瘤浸润，下调了肿瘤内血管内皮生长因子（VEGF），并抑制了骨髓源性抑制细胞（MDSC）的增加[14,15,16,17,18]；与人乳头瘤病毒（HPV）阳性HNSCC相比，放疗后TME中肿瘤干细胞（CSC）的增加在HPV阴性HNSCC中更为显著[19]。
目前关于放疗联合免疫治疗最佳时机的选择尚无定论。有研究显示，在不同的小鼠模型中，照射导致CD8+和CD4+ T细胞中PD-1表达在放疗后24 h短暂增加，即同时给予抗PD-L1和放疗可产生协同效应，而连续行照射7 d后应用抗PD-L1却并未出现同样的结果[20]，提示放疗后早期联合免疫治疗对免疫应答有积极作用。然而，2019年的一项回顾性研究显示，接受放疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者至少3周后行免疫治疗，其OS时间较更早给予免疫治疗的患者长[21]。另一项回顾性研究报道，在758例接受细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗或抗PD-L1治疗的转移性实体癌患者中，放疗前30 d或更长时间接受免疫治疗的患者获益最大[22]。此外，免疫治疗与放疗联合治疗的最佳时机不应忽视放疗的间隔时间以及免疫系统不同部位昼夜节律的影响[23,24]。尽管HNSCC缺乏关于放疗和免疫治疗最佳时机的特异性数据，但综合分析目前的结果，同时应用放疗与免疫治疗或放疗后早期行免疫治疗对患者更有利。
放疗部位的不同也可影响免疫应答的程度。放疗诱导抗原特异性引发适应性免疫，称为"原位接种"，而放疗的远隔效应可以被认为是其原位接种效应的有力证据。放疗的远隔效应是指针对肿瘤局部照射时，靶区之外的肿瘤病灶也随之缩小，所以此效应只有在至少有一个肿瘤病灶没有受到辐射的情况下才能被观察到[25]。众所周知，克隆进化的分支模式可能导致转移间异质性，因而单一病灶的照射作为原位接种可能会导致效率低下[26]。据报道，照射所有肿瘤病灶可以释放更多的肿瘤相关抗原（TAA），同时改变肿瘤的微环境，减少免疫抑制细胞，还有利于血管的重塑，促进CD8+ T细胞渗透入肿瘤内[27]。另外，针对不同的器官，放疗所产生的结果也会不同。而对于接受放疗联合免疫治疗的HNSCC患者，应该怎样选择多点放疗与单点放疗，目前尚不清楚。
体部立体定向放疗（SBRT）与传统分割放疗相比，剂量大、分割低、分次短，其优势在于肿瘤内缺氧的减少和T细胞浸润的增加使受照射病灶及远处病灶CD8+ T细胞介导的免疫应答增强，更有可能产生远隔效应。有学者提出，免疫治疗联合放疗诱导远隔部位肿瘤的免疫效应可能分为显性与隐性两种情况，显性远隔效应是远隔部位肿瘤缩小，而另一种隐性远隔效应是指远隔部位肿瘤并未退缩，但可以观察到免疫微环境的变化[28]。随着多病灶放疗联合免疫治疗越来越多的应用，考虑到照射部位增多，不良反应也可能增加，因此需要更严格地控制照射体积，而单分割低剂量照射（LDI）很好地满足了这一点。LDI（0.5~2.0 Gy）可以重编肿瘤微环境，诱导巨噬细胞向M1型极化以募集更多效应T细胞，从而允许T细胞浸润肿瘤。近年来的新辅助试验提供了关于HNSCC的数据。例如，在早期试验中，术前5×8 Gy（5例）或3×8 Gy（5例）的SBRT与免疫治疗同时进行，在5× 8 Gy组中产生100%的完全病理反应，较3×8 Gy组明显增高，提示5×8 Gy的毒副作用更高[29]。因此，依据目前的数据，在HNSCC中推荐使用低分次放疗，但其与免疫抑制剂联合应用的最佳放疗剂量尚需进一步研究。
选择免疫治疗方案乃至肿瘤治疗方案的重要参考因素之一是选择更加合适和准确的生物标志物，精确找到最佳获益人群。有报道显示，远处转移模式（部位和晚期表现）不同的HPV阳性口咽癌与HPV阴性口咽癌对比，尽管二者对于免疫抑制剂的反应率相似，但HPV阳性口咽癌固有的放射敏感性更高，治疗中联合局部消融放疗可以更大程度地减少HPV阳性口咽癌患者的疾病负担而达到显著的协同效应[30,31]。另据报道，HPV阴性HNSCC患者中SBRT加纳武利尤单抗组产生应答的比例高于仅应用纳武利尤单抗组，表明放疗使得HPV阴性HNSCC患者的临床疗效更接近理想，由此可能扩大免疫治疗的适应人群[32,33]。放疗照射区域的复发在局部晚期HNSCC患者中很常见，而研究显示局部区域复发的患者对抗PD-1的反应可能比转移的患者低[34,35,36]。目前看来，HPV、PD-L1等生物学标志物对于免疫治疗具有一定的指导性，但也有一定的局限，综合考虑多因素并探索更多的生物标志物可能会帮临床更好地选择从联合治疗中获益的人群。
越来越多的证据表明放疗与免疫治疗在头颈部癌中具有协同作用，这种协同作用有望扩大免疫治疗的受益人群。然而，使二者之间产生最大协同作用的细节尚未被确定，治疗时间是应该同步还是序贯，放疗部位应该单点还是多点等方面都还有很大的优化空间，有待临床试验进一步明确。考虑到放疗联合免疫治疗的不良反应可能会增大，试验与治疗过程中可能涉及的安全问题不容忽视。此外，生物标志物的寻找与选择也会极大地促进头颈部癌精准诊治的发展进程。
所有作者均声明不存在利益冲突
