慢性疼痛是晚期癌症患者常见的临床表现，疼痛治疗也是癌症治疗的一部分，中重度疼痛时即提倡开始使用阿片类药物进行滴定止痛，以期提高晚期癌症患者生命质量。个体化止痛理念体现在不同患者对阿片类药物的耐受性不同。文章综述了癌痛分类和发生的机制，以及癌痛控制过程中阿片类药物的滴定方法及个体化应用。
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慢性癌痛是影响晚期癌症患者生命质量和生存率的常见原因，吗啡是公认的中重度癌症疼痛治疗的首选药物[1]。然而，控制疼痛所需的吗啡剂量存在个体化差异，给临床医师带来巨大的挑战。50%癌症疼痛未得到充分的治疗，30%患者接受了不适当的药物治疗[2]。文章将从癌痛分类及发生的机制，癌痛控制过程中阿片类药物的滴定方法及个体化应用进行综述。
癌症发生、发展过程中，与癌痛发生相关的机制包括肿瘤微环境相关性疼痛、癌症诱发的骨痛、癌症相关的神经病理性疼痛等[1]。首先肿瘤微环境中癌细胞产生和分泌的致痛介质可引起疼痛，如内皮素可介导癌痛的产生[3,4,5]、微环境中的炎症因子参与了癌痛的发生、发展[6]。其次癌症诱发的骨痛，其发生机制可能涉及多种信号通路，如通过促进NF-κB受体活化[7]、Hedgehog信号通路、Shh信号通路等[8]。另外，癌细胞、免疫细胞等可产生一些化学介质激活或致敏骨伤害感受器，如前列腺素、缓激肽和内皮素等[9]。神经病理性疼痛多由肿瘤压迫周围器官、直接浸润或压迫神经引起，也可以由神经环境的变化间接引起。环境的变化主要是由肿瘤细胞释放的细胞因子、炎性介质等引起外周神经病变或痛觉自敏增高，也可能由于肿瘤微环境中凋亡或坏的细胞释放多种蛋白水解酶，损伤神经纤维[4]。
根据世界卫生组织（WHO）的三级止痛阶梯[1]，治疗原则为依次增加镇痛强度，从非阿片类药物开始，加入弱阿片类药物，最后发展为强阿片类药物，直到疼痛得到充分缓解，确保药物不良反应降至最低[12]。在癌症疼痛治疗中，缓释类阿片用于持续性疼痛，即时释放类阿片用于突发性疼痛[13]。根据欧洲姑息治疗研究协会（EPAC）建议，羟考酮缓释片和吗啡缓释片均可用于癌症疼痛的初始治疗滴定[14]，同时提倡"弱化二阶梯"用药[15]。羟考酮缓释片和吗啡缓释片与传统滴定法（每天4次）相比，需要每12 h给药1次，这种便利大大加强了它们在癌症疼痛滴定中的应用[16]。
吗啡属于纯阿片受体激动剂，可激动μ、κ及δ受体，产生镇痛、呼吸抑制等作用，主要用于中重度癌痛治疗。根据20世纪80年代中期WHO指南，按每4 h口服吗啡已成为中、重度癌症疼痛的常见治疗方法[17]。
根据《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》指出，对于未曾使用过阿片类药物的中、重度癌痛患者，推荐初始用药时选择口服短效阿片类止痛药。个体化滴定用药剂量，以使用吗啡即释片进行治疗为例：根据疼痛程度，拟定初始固定剂量5~15 mg，口服，每4 h或按需给药；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1 h后根据疼痛程度给予滴定剂量，数字评分法（NRS）2~3分，剂量增加≤25%，若NRS 4~6分，剂量增加>25%但≤50%，若NRS评分7~10分，剂量增加>50%但≤100%，同时密切观察疼痛程度、疗效及药物不良反应；第1天治疗结束后，计算次日药物剂量：次日总固定量=前24 h总固定量+前日总滴定量；次日治疗时，将计算所得的次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24 h总固定量的10%~20%；依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0~3分；如果出现不可控制的药物不良反应，疼痛强度<4，应考虑将滴定剂量下调10%~25%，并且重新评价病情；当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药[18]。
羟考酮是阿片受体纯激动剂，其药理作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，主要作用位点为阿片μ受体和κ受体，而内脏痛和神经病理性疼痛与κ受体密切相关。因此，羟考酮在控制内脏痛及神经病理性疼痛方面疗效优于其他阿片类药物。此外，羟考酮缓释片具有2个释放相，即提供快速镇痛的早期快速释放相和随后的持续释放相。故羟考酮缓释片既可长效镇痛，又可用于癌痛滴定。目前常用的缓释剂型有盐酸羟考酮缓释片及硫酸吗啡缓释片，多个临床研究结果显示这两种药物的镇痛维持作用及安全性相当[19,20,21]，但相较于硫酸吗啡缓释片，羟考酮缓释片具有快速镇痛的优势，可优选作为初始癌痛滴定药物。
对于中、重度癌痛患者在使用羟考酮缓释剂作为滴定药物时，应首先区分患者是否存在吗啡耐受。对于无吗啡耐受的癌痛患者，出现NRS≥4分的癌痛，初始滴定剂量为盐酸羟考酮缓释片10 mg每12 h口服。首次服药1 h后需进行疼痛评估，如NRS 0~3分继续观察，12 h后给予相同剂量的羟考酮；NRS评分增加，予以吗啡片10~15 mg；NRS评分未变，予以吗啡片5~10 mg，均需服药1 h后再次评估；如果2~3个周期后疗效不佳，则可考虑皮下注射或静脉滴注吗啡，24 h内再次出现爆发痛按需给予当前有效剂量镇痛。滴定24 h后将盐酸羟考酮缓释片和吗啡片总量相加，换算为盐酸羟考酮缓释片分2次口服。之后如出现爆发痛，予之前24 h内吗啡总量的10%~20%，直至患者疼痛控制理想（NRS 0~3分）[22]。国内相关研究表示大部分患者在1~2轮滴定后疼痛可达到缓解，很少有超过4轮患者。
对于阿片类药物耐受患者，出现NRS≥4分的癌痛，参照阿片类药物镇痛效能比，将其他强阿片类药物转换为相应剂量盐酸羟考酮缓释片，分成2份，每12 h按时口服1次；首次服药1 h后进行评估：如NRS评分<4分则可继续观察，24 h内按需给予当前有效剂量即释吗啡片（相当于当前24 h盐酸羟考酮缓释片总量10%~20%）；如NRS≥4分，给予即释吗啡片（剂量相当于目前24 h盐酸羟考酮缓释片总量10%~20%），并在1 h后继续评估，予以调整吗啡片剂量，如2~3个周期给药后NRS≥4分则需重新评估，考虑给予吗啡针皮下注射。24 h内按当前有效剂量按需给予即释吗啡片。次日盐酸羟考酮缓释片给药剂量为前24 h盐酸羟考酮缓释片固定量+前24 h即释吗啡总解救量。该剂量分成2份，每12 h口服1次[23]。有研究显示，羟考酮缓释片联合吗啡即释片滴定取得了较好的疗效，与单用吗啡片比较，滴定剂量明显降低、镇痛起效时间明显缩短、生命质量明显提高[24]，此外国内外学者亦得出相似结论[25,26]。因此，以羟考酮为背景联合即释吗啡片是中、重度癌痛的一种更佳选择。
以上滴定方案对于门诊患者相对复杂，实用性不强，2015年有学者提出奥施康定简化剂量滴定方案。孙健泳等[27]在其报道的临床研究中证实奥施康定简化剂量滴定方案在门诊晚期癌痛患者中的镇痛效果良好，不良反应较轻，操作简便，可显著改善患者的生命质量。简化步骤如下，首先为起始剂量确定：对既往未使用过阿片类药物的患者，NRS≤6分时羟考酮的起始剂量10 mg，每12 h给药1次，NRS≥7分患者奥施康定的起始剂量20 mg，每12 h给药1次；对既往使用过其他阿片类药物且耐受的患者，羟考酮缓释片的起始剂量为前24 h使用的阿片类药物按剂量转换系数转换成等效羟考酮，再分成2份，每12 h给药1次；同时给予即释吗啡片处理爆发痛及防治不良反应药物；然后剂量调整根据患者疼痛影响睡眠情况及爆发痛次数为依据，每24 h调整1次[28]。其研究结果示约90%患者在3 d内疼痛控制可达到稳定状态，提示对于门诊患者可以采用此简化方案进行治疗。
剂量个体化滴定是指强阿片类药物，具有高度个体间变异性，且无极量限制。在滴定过程中，阿片类药物的止痛效用跟个体基因多态性等也具有相关性，目前有400多个基因被视为疼痛调节剂[28]。它们通过干扰阿片类代谢，引起与细胞色素p450（CYP）诱导剂或抑制剂或其某些亚型的相互作用[29]，如在"广泛代谢者"和"超快速代谢者"中观察到CYP2D6活性增加[30]。迄今为止，有关阿片类药物镇痛作用和疗效基因的研究主要分析了OPRM1、COMT和ATP结合盒B亚家族成员1（ABCB1）基因。编码高效转运蛋白P糖蛋白的ABCB1基因（3435C>T）的多态性可以解释阿片类药物反应的个体间差异。小等位基因纯合子的癌症患者在吗啡治疗后的疼痛缓解程度高于强等位基因纯合子（137例）[31]。同样，ABCB1基因多态性（3435C>T）与阿片类药物需求量在我国癌症疼痛患者（112例）中存在潜在关系[32]。然而，在遗传变异性与阿片类药物用于治疗癌症疼痛的关联性方面也存在负面证据。在一项欧洲基因关联研究（2 294例）中，使用吗啡、羟考酮、芬太尼或其他药物治疗的癌症患者在25个基因（包括OPRM1、COMTI和ABCB1）中的阿片类药物剂量之间无任何关联[33]。目前仍需更多的研究证实基因突变在癌症疼痛中的作用。基因突变情况可以明确药物疗效和预测癌症疼痛，为癌症疼痛提供最佳的个性化治疗，从而将基因信息融入个性化的疼痛诊疗[34]。
在一项探索性前瞻性研究中发现，儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因型与血浆吗啡水平和吗啡所需剂量有关。结果表明，COMT基因GG单核苷酸多态性（SNP）rs4680患者所需吗啡剂量明显高于非GG组。目前正在进行的一项研究将COMT rs4680 SNP作为生物标志物，对吗啡和羟考酮进行随机对照研究，旨在基于基因多态性评估不同阿片类药物对癌症患者的疗效。根据COMT SNP rs4680将主要终点定义为需要高剂量阿片类药物的受试者组间差异，目的是在先前研究结果的基础上，筛选帮助阿片类药物选择的生物标志物。GG-COMT-rs4680多态性可能预测疗效，也可以预测药物不良反应[35]。
有效的癌痛控制需要准确的理论知识，以便在合适的时间、使用正确的剂量为不同的患者提供合理的阿片类药物。在未来，随着药物基因组学发展，根据阿片类药物的个体化治疗来优化滴定方案，为快速止痛建立一种实用的临床方法。
所有作者均声明不存在利益冲突
