近年来，肿瘤诊治新技术新方法层出不穷，肿瘤患者5年生存率已提高到65%左右，更多患者会遭遇慢性疼痛折磨，更需要长期疼痛管理。早在1986年世界卫生组织（WHO）提出三阶梯癌痛镇痛方案，然而按照此方案仍有25%~77%的癌痛患者镇痛效果不满意^{［1, 2, 3］}。1979年首次应用吗啡鞘内镇痛以来，已证实与全身用药相比，鞘内镇痛剂量更低、疗效更佳，不良反应也低，被广泛认可^{［1，3, 4, 5, 6, 7, 8, 9］}。鞘内药物输注系统（IDDS）为鞘内镇痛提供了新的途径，众多中重度癌痛患者因此免受疼痛折磨，生活质量明显改善。本文就目前鞘内药物输注治疗中重度癌痛的研究进展做一综述。

肿瘤侵犯、转移或放化疗导致的疼痛控制不佳，或患者无法耐受阿片类药物不良反应是IDDS植入术的主要适应证。越来越多文献提示其安全有效^{［3, 4, 5，8, 9, 10］}。2012年多学科镇痛专家共识会议（PACC）提出IDDS能有效控制各类伤害性癌痛、混合性癌痛（伤害性&神经病理性），且不良反应更低^［9］。2017年更新的专家共识进一步提出癌痛患者应用阿片类药物或者齐考诺肽镇痛为Ⅰ类证据，A级推荐，对于弥散性癌痛或者局限性癌痛均有效，进一步提升了其在癌痛治疗领域中的地位和作用^{［7, 8］}。最近，欧洲肿瘤学会（ESMO）^［2］和中国抗癌协会癌症姑息与康复治疗专业委员会（CRPC）^［11］难治性癌痛学组均推荐难治性癌痛患者应用鞘内镇痛技术。

Sayed等^［12］多中心研究发现，与植入前相比，160例患者植入IDDS后1、2个月的疼痛评分明显下降。Stearns等^［1］对2013至2017年期间美国、西欧和拉丁美洲等接受IDDS治疗各类癌痛（肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌和前列腺癌）1 403例患者的基于真实世界前瞻性、长期的多中心研究（其中部分患者使用时间超过10年），发现与植入前相比，术后6和12个月疼痛评分均明显下降；6个月时EuroQol 健康指数显著改善；且不良反应发生率低，主要不良反应为切口感染，发生率为3.2%，且得到有效控制。因此，IDDS植入能够长期安全有效地控制癌痛，显著改善患者生活质量。

与常规药物治疗相比，IDDS植入经济学上性价比是否有优势一直存在争议^［5］。与常规疼痛治疗（CPT）相比，众多文献支持全植入IDDS更经济有效，争论焦点是使用多久后才能凸显经济优势，这对患者筛选具有重要的借鉴作用。Brogan等^［13］发现，全植入式鞘内镇痛泵植入7.6个月后医疗费用才更低。Stearns等^［14］回顾美国商业保险数据发现植入后2和12个月其费用均明显更低，2个月医疗费用节省约15 142美元，12个月时节省63 498美元。可能原因是节省了多次反复住院和急诊等费用^［1］。Ontario保险公司计算了1 600例IDDS植入患者费用，结果显示每年需多花费100 000~500 000美元，过于昂贵，但该研究的局限性在于未分析过度使用阿片类药物的费用和危机。

鉴于经济条件和医保覆盖等因素，目前国内大多数患者采用的是半植入IDDS（即导管系统和植入式给药装置）。Qin等^［15］回顾性分析了2017年4月至2019年4月半植入IDDS用于控制顽固性癌痛时，平均11.44个月左右才能在经济上与CPT达到平衡，但大剂量药物组只需要2.89个月。提示应用大剂量阿片类药物的患者半植入IDDS具有更高性价比。若要更完善地评估IDDS镇痛的经济学，应包括两个部分，一是IDDS装置、手术、住院和门诊随访、药物及其不良反应处理费用；二是疼痛对患者本人和家属经济收入等影响，而后者往往难以评估，也导致以上文献只是片面评估其经济效价比。

既往认为鞘内镇痛是其他保守治疗无效后的最后补救措施。鉴于很多患者应用WHO三阶梯方案仍不能有效控制癌痛，阿片危机让更多专家重新认识其严重不良反应^{［16, 17］}；全身和鞘内阿片类药物存在交叉耐受等原因，越来越多的专家共识和指南，建议癌痛患者尽早应用鞘内镇痛，而非大剂量全身使用阿片类药物无效后的补救措施。《鞘内药物输注系统最佳实践和推荐指南》^［7］推荐在阿片类药物使用量达到100 MEs（相当于100 mg吗啡）时植入IDDS，并鼓励低剂量鞘内治疗（即每天鞘内<1 mg 吗啡当量），能降低相关不良反应的发生率，减少痛觉过敏和药物耐受的风险。CRPC难治性癌痛学组^［11］提出其适应证为经过规范化药物治疗1~2周患者疼痛缓解仍不满意和（或）不良反应不可耐受的中重度癌痛。Carvajal等^［18］对单中心2006至2017年453例难治性胰腺癌癌痛患者行IDDS植入术，术后随访发现疼痛显著减轻，早期植入更利于改善生活质量。由此可见，对于中重度癌痛患者，镇痛时机应尽早，不必拘泥于阿片类药物剂量。

最近，贾宏彬和金毅^［19］提出对于一些可预见传统常规方法不佳的癌痛（如骨转移癌、肿瘤侵犯压迫神经等）、IDDS疗效更佳癌痛（如胰腺癌等）、患者主动/自愿选择IDDS 者应尽早进行IDDS镇痛或IDDS预埋。鉴于很多肿瘤患者疼痛剧烈时身体基础状态已经很差，无法耐受植入手术，或椎体转移随时可能发生压缩性骨折，亦或肿瘤侵犯到椎管内而丧失手术机会者，笔者单位也积极提倡“预埋”，考虑到经济因素可以采用半植入IDDS。

阿片类药物鞘内应用只是给药途径的改变，疗效虽增强，但相关不良反应（包括恶心、呕吐、呼吸抑制、瘙痒等）发生率并不低。近年来，联合用药、超说明书用药和新药研发越来越受到重视。

1.鞘内药物选择依据：2012版PACC专家共识提出鞘内药物选择主要依据疼痛的分类。2017发表的PACC指南提出^{［7, 8］}，癌痛患者选择药物需要考虑以下因素：诊断和预期生存时间、年龄、鞘内维持治疗计划、既往阿片类药物使用情况、疼痛部位（局限性/弥散性/全身性）、疼痛类型、鞘内用药的脂溶性和生化特性、脑脊液动力学和药代动力学、导管尖端位置、泵以及导管材料特性、鞘内给药的动力系统、慢性疼痛患者的心理状态等，可见鞘内药物选择的复杂性。阿片类药物中，目前美国食品药品监督管理局（FDA）仅仅批准吗啡用于鞘内镇痛。鉴于氢吗啡酮效力增强和不良反应较少，芬太尼脂溶性高等特征，这些药物也越来越受到关注^{［7, 8，20, 21, 22］}。

2.联合用药：基于难治性癌痛的复杂性，PACC专家共识和指南强烈推荐吗啡或者齐考诺肽单药疗效不佳时联合用药^{［7, 8，20，22］}。即一线B治疗方案（Line 1B）为：弥散性、伤害性或神经病理性癌痛患者可采用吗啡或氢吗啡酮+布比卡因；局限性、伤害性或神经病理性癌痛患者采用吗啡或芬太尼+布比卡因。二线到六线治疗方案均为联合用药（表1）。

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表1

癌症患者联合用药推荐方案及其推荐等级^{［7, 8］}

表1

癌症患者联合用药推荐方案及其推荐等级^{［7, 8］}

等级	推荐鞘内药物方案1	推荐鞘内药物方案2
一线1A	齐考诺肽	吗啡
一线1B	芬太尼/氢吗啡酮	吗啡/氢吗啡酮或芬太尼+布比卡因
二线	氢吗啡酮	氢吗啡酮或芬太尼或吗啡+可乐定
	氢吗啡酮+布比卡因	吗啡或氢吗啡酮或芬太尼+齐考诺肽
三线	齐考诺肽+布比卡因	氢吗啡酮或芬太尼或吗啡+布比卡因+可乐定
	齐考诺肽+可乐定	氢吗啡酮或吗啡或芬太尼+布比卡因+齐考诺肽
	舒芬太尼
四线	舒芬太尼+齐考诺肽	舒芬太尼+布比卡因
	舒芬太尼+可乐定	舒芬太尼+可乐定
	巴氯芬	布比卡因+可乐定
五线	舒芬太尼+布比卡因+可乐定	舒芬太尼+布比卡因+齐考诺肽
	舒芬太尼+可乐定+齐考诺肽
六线	阿片类+布比卡因+可乐定+辅助用药

齐考诺肽是控制慢性伤害性疼痛和神经性疼痛的一线药物^［22］，尤其适用于不伴精神疾病或存在较为严重肾脏疾病的患者。其作用不依赖阿片类药物机制，阿片耐受患者尤其受益，无呼吸抑制，无撤药或戒断效应。骨转移引起的难治性癌痛，鞘内齐考诺肽和吗啡联合应用，第7天疼痛缓解51%，第28天疼痛缓解62%。Puntillo等^［23］对60例IDDS患者应用吗啡、齐考诺肽和左旋布比卡因三药物联合镇痛，第2天疼痛即明显改善，随访2个月镇痛效果均满意，不良反应发生率低。

无论是全植入或者半植入IDDS，吗啡和罗哌卡因联合应用后癌痛患者的疼痛评分显著低于单独使用吗啡。同时，鉴于齐考诺肽尚未进入中国市场，CRPC难治性癌痛学组推荐阿片类药物轮替的同时联合局麻药等药物^［11］。局麻药和吗啡如何匹配更有效？Dupoiron等^［24］对220例IDDS镇痛研究发现，32%患者疼痛马上缓解，而68%患者需要调整一段时间才缓解。疼痛是否能尽快缓解与初始鞘内罗哌卡因与吗啡剂量比率存在明显的相关性，最佳比率为5∶1，其灵敏度为73%（95%CI：64.8%~79.6%），特异性为67.1%（95%CI：54.9%~77.9%）。而且尽快得到缓解的患者长期疼痛缓解效果更好，住院时间更短，生存时间更长。国内多个疼痛中心也发现局麻药复合阿片类药物疗效更佳。若以上两者联合鞘内镇痛仍疗效欠佳，鉴于国内鞘内药物可选择的局限性，建议加用右美托咪啶等药物^［19］。Huang等^［25］报道了广泛转移的女性肺癌患者，使用大剂量羟考酮、普瑞巴林等药物疼痛控制不佳，改为吗啡鞘内镇痛仍疗效欠佳，再复合右美托咪啶后疼痛和抑郁均得到了明显改善。liu等^［26］的研究也报道右美托咪啶能显著增强吗啡的鞘内镇痛疗效。

3.超说明书用药：目前美国FDA仅批准吗啡、巴氯芬和齐考诺肽用于鞘内镇痛^［7，22］。然而Deer等^［4］发现，2018年鞘内药物输注产品监督登记（PSR）报告（http：//professional.medtronic.com/ppr/index.htm）显示^［4］，超过80%非癌痛和90%左右的癌痛患者鞘内使用非FDA批准药物，其原因是多方面的，包括FDA批准的药物疗效不佳，或虽有疗效但不能耐受其不良反应，或缺乏相应种类或浓度的药物。FDA曾发出警告提醒鞘内药物不要超说明书使用，担心椎管内肉芽肿形成和（或）药物腐蚀造成泵机械故障等。然而Pope等^［6］总结了2003年8月至2016年7月共60个中心7 459例鞘内镇痛患者发现，其中5 189例超说明书使用药物或者联合使用药物；超说明书使用全植入泵故障发生的风险并没有增加。Deer等^［4］也发现超说明书使用其他药物，或者氢吗啡酮、布比卡因和可乐定等混合液联合应用时，并没有显著增加炎性肉芽肿或者机械泵故障的发生率。因此，超说明书药物已经使用20多年，没有实质性数据表明其安全性。当然，超说明书使用的前提是FDA批准的药物不良反应较大或疗效欠佳，需临床医师加强监测和充分告知后方可使用；对于终末期癌痛患者或者临终关怀等特殊情况时鞘内药物种类可更为宽泛，包括加用咪唑安定、氯胺酮、右美托咪啶和激素等，以取得最佳的治疗效果。最近一项104例单中心回顾性研究发现，对于阿片类药物疗效欠佳的难治性癌痛患者，每周1次鞘内注射倍他米松2~3 mg持续1个月，疼痛显著得到改善。

4.新型药物的研发：如何提高阿片类药物的疗效，降低其相关不良反应一直是研究的热点和焦点。MMG22是一种二价配体，由一个氧吗啡酮衍生的μ阿片受体激动剂和代谢性谷氨酸受体5拮抗剂M-MPEP组成。小鼠骨癌痛模型鞘内注射MMG22后表现出良好的镇痛效果^［27］。选择性κ阿片受体抑制剂的镇痛效果更强，安全性更高，通常情况不会引发μ阿片受体相关不良反应，如欣快感、依赖与呼吸抑制等^［28］，有望用于临床。

非阿片类的鞘内镇痛药物研发更加备受关注。电压门控钠通道Nav1.7被认为是基于人类遗传学证据的疼痛治疗靶点。Nav1.7通道抑制剂gptx-1鞘内给药在一系列疼痛模型中具有很强的镇痛作用，而纳洛酮可拮抗其镇痛效应，说明其镇痛效用可能与内源性阿片系统的激活有关^［29］；此外，在脊髓水平上，经gptx-1及其类似物处理的小鼠都没有出现药物耐受、便秘或运动障碍的迹象^［30］。因此，gptx-1有望是一类新型无不良反应的临床候选镇痛药物。非阿片类药物1-氨基-1-环丁酸，鞘内给药对动物疼痛模型产生强烈镇痛作用，而无运动阻滞或呼吸抑制；其机制可能在于NMDA受体，而非μ受体和GABA受体^［31］。反义寡核苷酸可通过调节胶质细胞和免疫细胞诱发神经炎症、神经-胶质沟通和疼痛分子的分泌发挥镇痛作用^［32］。作为一种小胶质细胞抑制剂，鞘内注射反义寡核苷酸能显著降低小胶质细胞激活和慢性疼痛发病机制相关的蛋白受体基因表达，从而降低周围神经损伤后的机械性痛觉超敏^［33］。ATP门控P2X7受体表达于小胶质细胞，与机械性触诱发痛的调节有关，鞘内药物能通过抑制其酪氨酸磷酸化位点磷酸化，控制机械性触诱发痛^［34］。树脂素（RTX）是瞬时受体电位香草素1（TRPVl）受体最强的激动剂，一项随机对照犬的研究显示鞘内RTX可以有效缓解骨癌狗的疼痛并改善其功能，且无显著的长期不良反应^［35］。RTX的Ⅰ期临床研究已经在进行，以评估晚期癌症受试者的有效性和安全性。以上的新型药物给临床治疗现状带来了新的希望，仍需大量的临床数据进一步支持。

在鞘内药物输注治疗中重度癌痛中药物是关键，鞘内镇痛装置是载体，如何更安全精准地输送药物是镇痛装置今后发展的方向^{［3，5，7, 8］}，包括：利用生物兼容性更好的新型轻质泵体材料制作更为轻便的装置；更佳的容量/体积比；可充电的更为节能的电池系统；更具有韧性和生物兼容性的新型导管材料；改进锚定装置以降低导管移位的风险；基于目前对脑脊液及其药物代谢学的研究，研究新型给药模式，如脉冲式给药等。相信随着材料学、无线传输和临床生物工程等学科的不断进展，患者会享用到更价廉物美的新型鞘内药物输注装置。

中重度癌痛患者在姑息治疗时很难进行随机对照临床观察，然而越来越多的文献以高水平证据（Ⅰ）、强烈推荐（A级）和强烈共识水平证实并推荐鞘内镇痛用于中重度癌痛，并且建议尽早植入，早做早受益。然而，即使在欧美国家，IDDS用于中重度癌痛仍明显被低估和忽视^［36］，需要多学科一起努力，让更多患者了解和应用鞘内镇痛，更好改善其生活质量。当然，鞘内镇痛的疗效涉及到很多患者因素和医护因素，是一个系统工程。临床上也期待出现效果更好、不良反应更小的药物，以及更为智能化、精准化、轻便化的新型植入装置。