A型血友病是由FⅧ缺乏引起的出血性疾病，使用A型血友病供肝进行肝移植，既往罕有报道。本文报告1例轻型A型血友病供者肝移植病例，供者未接受预防性凝血因子治疗，受者术中保留脾脏，在新肝植入后发生Ⅷ因子水平降低，术后早期(24 h)即恢复正常，未发生A型血友病，为后续此类供者器官捐献提供经验。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
A型血友病供者能否进行器官捐献，既往罕有报道。青岛大学附属医院器官移植中心2020年3月完成1例A型血友病供者肝移植，受者术后未发生血友病，未发生出血相关并发症，现总结如下。
供者 男，38岁，B型血Rh(+)，身高178 cm，体重70 kg，原发病为脑出血。既往血友病10年，间断输注血浆治疗。获取前重症监护室(ICU)时间为4 d，未使用大剂量血管活性药物(多巴胺的用量<15 μg·kg-1·min-1)，无心肺复苏史。实验室检查结果见表1，符合血友病A诊断。肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒(HIV)检测阴性。消化系统超声提示肝实质回声细小略粗(3~4级)。捐献供肝获取采用肝肾联合切取方式，热缺血时间3 min。供肝重量：1 211 g，病理示肝小叶结构大致正常，肝细胞轻度水肿，汇管区见少量淋巴细胞浸润及轻度纤维组织增生。
A型血友病供者肝移植供者获取前及受者肝移植术前实验室检查情况
A型血友病供者肝移植供者获取前及受者肝移植术前实验室检查情况
| 病例 | PT(s) | APTT(s) | TT(s) | 纤维蛋白原(g/L) | 血小板计数(×109/L) | ALT(U/L) | AST(U/L) | TB(μmol/L) | 白蛋白(g/L) | 血浆钠(mmol/L) | 血肌酐(μmol/L) | FⅧ：C(%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 供者 | 14.8 | 66.2 | 16.5 | 3.13 | 215 | 12 | 28 | 14.5 | 35.8 | 137 | 57.4 | 13.3 |
| 受者 | 12.2 | 40.7 | 17.5 | 2.06 | 114 | 24 | 32 | 16.4 | 36.1 | 142 | 89.0 | 167.5 |
注：PT(凝血酶原时间)，APTT(部分凝血活酶时间)，TT(凝血酶时间)，ALT(丙氨酸转氨酶)，AST(天冬氨酸转氨酶)，TB(总胆红素)，FⅧ：C(凝血因子Ⅷ促凝活性)
受者 男，55岁，B型血Rh(+)，身高170 cm，体重72.5 kg，原发病为原发性肝癌、乙肝肝硬化，Meld评分7.1分，Child评分(分级)6分(A级)，术前化验结果见表1。术前已签署器官接受知情同意书。手术方式为经典原位，手术时间440 min，无肝期43 min，冷缺血时间5 h，二次热缺血时间53 min，术中出血500 ml，输注红细胞2 U。术中保留脾脏，未结扎脾动脉。免疫诱导：巴利昔单抗20 mg，甲泼尼龙640 mg。术中测定凝血因子Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)，无肝期为115.1%，门静脉开放后30 min为28.7%。术后采用他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联免疫抑制方案，他克莫司浓度维持7~10 μg/L，术后第4天加用巴利昔单抗20 mg。术后9 h拔除气管插管，术后第1天FⅧ：C为160.9%，恢复正常；术后第2天凝血酶原时间(PT)为13.5 s，活化部分凝血活酶时间(APTT)为48.5 s，APTT比值为0.99，恢复正常；术后第6天肝功能恢复正常，术后ICU时间3 d术后住院天数23 d。病肝病理：肝细胞肝癌，Ⅲ级，大小4 cm×3 cm×2.5 cm，无大血管侵犯，符合米兰标准。出院后门诊随访。受者FⅧ：C、血凝功能及肝功能变化见图1。
注：a(肝移植术前)，b(无肝期)，c(门静脉开放后30 min)；PT(凝血酶原时间)，APTT(部分凝血活酶时间)，ALT(丙氨酸转氨酶)，AST(天冬氨酸转氨酶)
器官短缺使供需之间不平衡，是制约器官移植发展的瓶颈，由此出现了相对于标准供者(standard donor，SCD)而言的扩大标准的供者(extended criteria donor，ECD)的概念[1]。
血友病是遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病，具有X染色体连锁隐性遗传的特点分为血友病A(FⅧ缺乏症)和血友病B(FⅨ缺乏症)两种。典型的血友病患者常幼年发病，自发或轻度外伤后出血，在外伤或手术时常出血不止，严重者在较剧烈活动后也可自发性出血。目前尚无根治性方法，治疗以凝血因子替代治疗为主。FⅧ血浆浓度0.1 mg/L，半寿期8~12 h，是所有凝血因子中含量最低的，参与内源性凝血途径，其生物活性通过FⅧ：C来实现，正常值为50%~150%。
FⅧ主要在肝窦内皮细胞产生，肝移植或许可以治疗A型血友病[2]。1969年，Marchioro等[3]研究表明，将正常肝脏移植到血友病犬的血浆中FⅧ水平可以恢复正常。随后，也有极少量人类临床研究也表明，A型血友病受者可以从肝移植获益。Togashi等[4]通过分析10例活体肝移植治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关的终末期肝病合并血友病的临床资料发现，肝移植治疗不仅可以治愈肝功能衰竭，还可以治愈凝血功能异常，使终身凝血因子替代成为不必要，术后5年存活率50%。
虽然传统的学说认为肝脏是合成因子Ⅷ的主要来源，但确切的细胞来源仍有争议。目前研究认为，内皮细胞、肾脏、淋巴组织等肝外组织器官也可以产生FⅧ，但是，具体哪种组织细胞在维持循环中FⅧ水平所占比重尚未阐明[5]。Everett等[6]研究发现小鼠FⅧ在内皮细胞中合成。Zanolini等[7]也通过小鼠模型显示，FⅧ因子在肝脏以外其他地方的内皮细胞，包括脾、肺和肾中表达。我国器官移植学的主要奠基者和创始人夏穗生等[8]报道脾脏移植可以治疗A型血友病，术后能提高血FⅧ水平，使自发性出血停止，证实FⅧ可以在脾脏中表达。2009年，Madeiera等[9]首次描述了1例肝脏供者患有轻度血友病A的受者，供者未接受预防性重组因子Ⅷ治疗，但此受者报告的结果和术后出血并发症的信息有限。2020年，Kurian等[10]报道了第2例供者为重型A型血友病，定期接受重组因子Ⅷ预防性治疗，且无已知抑制剂史，受者术后未发现A型血友病，且未出现病理性出血相关并发症。
本中心近期完成1例A型血友病供者肝移植。供者患有轻型A型血友病，未接受预防性凝血因子治疗，受者在新肝植入后发生明显Ⅷ因子水平降低，但很快Ⅷ因子水平即恢复正常，具体原因尚未明确，我们认为可能与肝移植术后受者持续低Ⅷ水平可能刺激受体肝外其他组织、器官如脾脏、淋巴组织、皮肤等产生足够的代偿，而Ⅷ因子半衰期短(8~12 h)，产生快，所以在术后早期(24 h)Ⅷ水平即恢复正常。受者且术后未发生血友病，出院后定期门诊复查，随访3个月，复查肝功能、凝血因子、FⅧ因子水平正常，未发生出血相关并发症，术后恢复良好。
虽然使用A型血友病供者进行肝移植，受者存在患A型血友病的风险。但随着肝移植适应证的扩大，有必要扩大供者名单，并可能不排除这一人群作为可行供者的选择。
所有作者均声明不存在利益冲突
