丙酸血症是一种罕见的常染色隐性遗传代谢性疾病。肝移植已逐渐成为丙酸血症的一种新兴治疗手段。本文介绍丙酸血症的现状以及肝移植在丙酸血症中的应用情况，从丙酸血症的流行病学、临床表现、诊断和内科治疗以及肝移植治疗丙酸血症的手术指征、临床预后及局限性等多方面综述肝移植在丙酸血症中的治疗价值，以期为临床丙酸血症的治疗提供参考。
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丙酸血症(Propionic acidemia)是由于丙酰辅酶A羧化酶缺乏导致支链氨基酸(异亮氨酸、蛋氧酸、苏氨酸、缬氨酸)、奇数链脂肪酸、胸腺嘧啶、尿嘧啶和胆固醇代谢障碍所引起的一种罕见的常染色隐性遗传的代谢性疾病。丙酰辅酶A羧化酶是由PCCA基因和PCCB基因分别编码的α和β亚基组成的、负责催化丙酰辅酶A羧化为甲基丙二酰辅酶A的线粒体酶。PCCA或PCCB的双等位基因致病性变异导致丙酰辅酶A羧化酶活性缺乏，引起丙酸和丙酰辅酶A相关有毒代谢产物的蓄积，进而对中枢神经系统、心脏、肾脏、骨骼肌等全身多器官组织造成损害[1]。迄今为止，已鉴定出超过250种致病性突变，主要是错义突变[1,2]。丙酸血症患者的临床表现多样，目前临床上仍缺乏治疗丙酸血症的有效手段，主要的干预措施包括严格限制天然蛋白质的摄入，使用去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉喂养患儿，同时补充左卡尼汀以及口服甲硝唑等药物。尽管上述治疗措施已极大地改善了丙酸血症患者的病死率，但是绝大多数患者仍面临着频繁发作的代谢失代偿、生长发育迟缓、智力障碍、癫痫发作、肌张力低下、运动障碍、心肌病、慢性肾脏病、胰腺炎等多器官并发症，严重损害患者的生活质量[3,4,5]。近年来，肝移植逐渐成为治疗丙酸血症的一种可行的治疗手段，可以显著降低发生代谢失代偿的风险，并有效改善患者的生活质量[6,7,8]。然而，目前关于肝移植治疗丙酸血症的临床研究主要集中在国外，国内尚无相关报道。本文就肝移植治疗丙酸血症的手术指征、临床预后等方面的研究进展进行综述，以期为国内丙酸血症的肝移植治疗提供参考。
由于丙酸血症是一种罕见的遗传代谢病，该疾病的整体患病率不高，且不同地区或种族存在一定的差异。有研究报道美国活产婴儿患病率为1：300 000~1∶105 000[9]，西班牙为1∶105 082[10]，意大利为1∶166 000[11]，德国为1∶250 000[12]，澳大利亚为1∶77 811[13]。另有研究报道中东地区的患病率似乎更高，阿联酋为1∶20 000~1∶45 000[14]，沙特阿拉伯为1∶28 000[15]，而在某些沙特部落中患病率可能更高，达到1∶2 000~1∶5 000[16]。一项最近的荟萃分析显示，在亚太地区、欧洲地区、北美地区以及中东和北非地区，丙酸血症的患病率分别为0.29∶100 000、0.33∶100 000、0.33∶100 000和4.24∶100 000[17]。国内关于丙酸血症报道的例数较少，目前尚无全国患病率的报道。王秀利等[18]对2015年9月至2018年9月徐州市297 610名活产新生儿进行血尿代谢筛查，结合基因检测确诊8例丙酸血症，患病率为1∶37 201。洪芳等[19]用串联质谱技术对2009年1月至2016年12月浙江省1 861 262名新生儿进行酰基肉碱谱筛查，结合尿气相色谱-质谱及基因检测确诊6例丙酸血症，患病率为1∶310 200。韩凤等[20]筛查上海市76万例新生儿，丙酸血症患病率约为1∶200 000。
丙酸血症的临床表现多样，根据发病时间可分为早发型(出生后1个月以内)和迟发型(出生后1个月以后)，其中早发型最为常见。典型的患者常在出生后数小时至数天内出现喂养困难、频繁呕吐、肌肉无力和肌张力减退等症状。实验室检查显示伴有阴离子间隙增加的严重代谢性酸中毒，合并乳酸酸中毒、酮症、低血糖、血氨升高和血细胞减少等。如若没有进行及时的诊断和处理，新生儿会迅速发展为进行性脑病，表现为嗜睡、癫痫发作或昏迷，甚至导致死亡[21]。迟发型患者在发病前保持无症状，常常在分解代谢压力下(如疾病、手术、禁食、高蛋白饮食等)出现急性代谢失代偿甚至是代谢危机。丙酸血症患者远期还可能出现生长发育迟滞、智力障碍、癫痫发作、胰腺炎和心肌病等多器官并发症以及其他罕见并发症包括视神经萎缩、肝肿大、视力或听力下降、全血细胞减少和慢性肾功能衰竭等[5,22]。
丙酸血症的诊断主要依靠液相色谱串联质谱技术测定血浆氨基酸和酰基肉碱谱水平，并结合气相色谱-质谱技术检测尿有机酸谱，最终根据基因检测确诊[23]。血浆氨基酸定量检测通常显示甘氨酸水平升高，血浆酰基肉碱分析显示甲基丙二酰/丙酰基肉碱(C3)浓度显著升高，而尿有机酸检测提示丙酰辅酶A代谢物(包括丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基丙酸、甲基巴豆酰甘氨酸和丙酰甘氨酸)浓度升高。基因检测则提示存在PCCA或PCCB的双等位基因突变。
目前丙酸血症仍缺乏根治性治疗手段，一经确诊应立即开始治疗，以降低致死率及致残率，避免造成持久的神经系统损害。急性期主要以生命支持、对症治疗为主，包括限制蛋白质摄入、静脉补液和纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱，必要时需要进行腹膜透析或血液透析[24]。丙酸血症患者的长期管理需要由遗传代谢专家领导的多学科团队进行，在治疗过程密切、规律地监测代谢指标，评估体格生长发育、神经、心脏、泌尿等全身脏器功能，制定个性化治疗方案。应接受含有生长所需最低量天然蛋白质的低蛋白、高热量饮食，补充祛除异亮氨酸、蛋氧酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉；同时补充左卡尼汀加速丙酸的肾脏排泄；口服甲硝唑抑制肠道细菌分解产生丙酰辅酶A以及口服碳酸氢钠、苯甲酸钠、维生素B12等药物[23,25]。对存在喂养困难或有频繁发生代谢失代偿风险的丙酸血症患者可能需要置入胃造口管进行辅助进食。
对于经饮食和药物联合治疗效果不佳、仍反复发生严重代谢失代偿或合并心肌病的患者，可以考虑进行肝移植。另外，在一些移植中心，肝移植已经被作为一种预防性治疗提供给代谢稳定且没有严重神经或心脏并发症的小儿丙酸血症患者[6,7,26]。
频繁代谢失代偿是丙酸血症最常见的并发症，可导致患者频繁住院和生活质量下降，甚至危及生命，因此，也成为了肝移植最主要的适应证。Curnock等[6]对14例在1995年至2015年间于英国国王学院医院接受肝移植的丙酸血症受者进行回顾性分析后发现，在14例术前存在频繁代谢失代偿的受者中，9例受者术后未再出现代谢失代偿。术后血浆甘氨酸从术前的(797±736)μmol/L降至(399±85)μmol/L，血浆C3从术前的(47.0±22.5)μmol/L降至(28.0±16.9)μmol/L，尽管两者水平仍高于正常参考值范围。所有存活的11例受者在术后均没有蛋白饮食限制，但仍需补充左卡尼汀。Quintero等[7]报道了类似的结果，4例术前因频繁代谢失代偿接受肝移植治疗的受者在术后均未再发生代谢失代偿。术后血液和尿液中丙酸相关代谢产物较术前明显下降，但未完全恢复至正常范围。此外，虽然没有完全放开蛋白饮食，但是受者术后的蛋白质摄入量较术前明显增加，并且仍需口服左卡尼汀。Pillai等[27]对休斯顿某医院行肝移植治疗的8例丙酸血症受者进行描述性报道显示，中位随访时间5.4年(1.3~17.1年)内所有受者均无高氨血症、酸中毒及代谢失代偿发作，其中3例受者的饮食不再受限制，但是术后所有受者均继续补充左卡尼汀。
目前关于丙酸血症患者在肝移植术后是否可以完全放开蛋白饮食限制并没有达成共识，比较合理的做法应该是根据术后血、尿丙酸相关代谢指标变化水平逐渐增加每日蛋白质摄入量以满足患者生长发育所需，同时维持左卡尼汀补充治疗以确保产生的有毒代谢产物可以经尿液排出体外。
心肌病，包括扩张型和肥厚型，是丙酸血症另一种常见且致命的并发症，可迅速发展为心力衰竭，并可能与猝死相关[28]，因此，也逐渐成为肝移植的适应证之一。据多项研究报道，目前已有11例术前合并心肌病的丙酸血症患者接受肝移植治疗，术后均实现了心肌病的逆转，且心功能均恢复正常[8,29,30,31,32,33,34,35]。然而，有学者认为严重的心功能不全是丙酸血症患者接受肝移植的禁忌证[29]。Ameloot等[30]使用左心室辅助装置(LVAD)作为过渡治疗，对1例16岁术前合并左心室扩张(舒张末期容积170 ml)和严重收缩功能障碍(射血分数15%)的丙酸血症患者进行了肝移植，术后70 d，左心室收缩功能恢复正常(射血分数63%)，并且在没有蛋白饮食限制的情况下代谢水平稳定。日本的Kasahara等[31]报道，1例术前存在严重酮症酸中毒和心脏功能不全(射血分数10%)的2岁丙酸血症患者在进行持续性血液透析(CHFD)和体外膜氧合(ECMO)治疗7 d后成功从CHDF和ECMO撤机，并成功接受了活体肝移植手术。术后3.4年，该受者移植肝和心脏功能正常，智力发育正常，生活质量得到了极大的改善。因此术前严重心脏功能不全不应成为丙酸血症合并心肌病患者接受肝移植的禁忌证。此类患者可以通过进行LVAD或ECMO等治疗改善心脏功能，从而接受肝移植。
神经系统后遗症是丙酸血症较常见的并发症之一，也是影响患者长期生活质量的重要因素。据文献报道有43%~75%的丙酸血症患者由于代谢紊乱而出现神经认知和社会心理发育不良[36,37]。既往研究表明，几乎所有在肝移植术前存在神经发育迟缓的丙酸血症患者在术后都取得了不同程度的改善[6,7,27]。Nagao等[26]报告了1例在7个月大时接受活体肝移植的丙酸血症受者，术后其脑电图结果有了显著的改善，2岁3个月时受者的神经系统发育，发展商(DQ)由90升至100，脑核磁检查结果都相当满意。Curnock等[6]使用格里菲斯心理发展量表和韦克斯勒儿童量表Ⅲ(英国版)对14例术前存在神经发育迟缓的丙酸血症患者进行神经发育评价发现，在肝移植术后所有患者的神经发育迟缓都取得了一定程度的改善。Pillai等[27]发现尽管仍存在神经发育迟缓，但是所有8例丙酸血症受者在肝移植术后都在不断地达到适合其年龄的发展里程碑。Quintero等[7]通过格里菲斯心理发展量表对丙酸血症患者进行神经发育评价，结果显示4例受者的术后得分较术前均有所增加。此外，有多项研究[6,7,26,27]表明，为了降低术前神经系统的损伤程度、提高肝移植改善神经发育迟缓的治疗效果，丙酸血症患儿应尽早(1岁以内)接受肝移植。
由于丙酸血症患者必须严格遵守蛋白质限制饮食，因此他们可能存在严重的氨基酸缺乏，进而很容易出现生长发育迟缓[38]。肝移植术后无限制的蛋白质饮食或者明显放宽的蛋白质限制饮食可以显著增加丙酸血症受者的每日蛋白质摄入量，同时也意味着足够的必需氨基酸和功能氨基酸的摄入，这对于纠正丙酸血症患者长期的慢性营养不良和促进体格发展至关重要。反过来，正常的体格发育也可以增强患者的蛋白质耐受性，这可能有助于进一步降低肝移植术后发生代谢失代偿的风险[38]。Pillai等[27]发现丙酸血症受者肝移植术后2年的身高Z评分较肝移植术前和肝移植术后1年的身高Z评分有显著增加，但肝移植术前、术后的体重Z评分差异无统计学意义。
在切除部分天然肝脏后，将部分肝移植物原位植入，因此，APOLT在纠正代谢性肝病患者代谢缺陷的同时，可以保留部分自体肝脏在将来接受基因治疗以及停用免疫抑制剂的可能。Rela教授团队在1995年首次为1例1.8岁的丙酸血症患儿行APOLT，术后随访22.3年，该患者在素食的情况下未再发生代谢失代偿，未出现心肌病等丙酸血症相关并发症[6,39,40]。截至目前，全世界仅2家移植中心报道9例接受APOLT的丙酸血症患者，术后所有受者均存活，蛋白质饮食限制解除或明显放宽，未再发生代谢失代偿[6,35,39,40]。尽管上述病例均取得了令人满意的治疗效果，术后未发生明显的手术相关并发症，但APOLT手术技术的复杂性使得其同经典肝移植相比存在较高的风险，仍需累积大宗病例及长期随访结果，以证明其安全性。
由于丙酸血症是一种全身系统性疾病，其潜在的丙酰辅酶A羧化酶缺陷同样也存在于肝外的其他组织器官中。肝移植植入的正常肝脏仅可以提供部分丙酰辅酶A羧化酶活性，从而在一定程度上改善丙酸血症患者的代谢稳定性，但并不能完全纠正其肝外组织的代谢缺陷。包括骨骼肌、脑、心脏和肾脏在内的肝外组织器官在肝移植术后仍会持续不断地产生丙酸相关的代谢产物，因此，丙酸血症受者肝移植术后血液和尿液中的丙酸相关代谢产物水平无法完全降至正常参考值范围。而这些有毒代谢产物会持续损害中枢神经系统、心脏、肾脏和全身其他器官组织[41]。已有多项研究报道，一些丙酸血症肝移植受者在长期随访中会再次发生代谢失代偿、心肌病以及肾功能不全等丙酸血症相关的长期并发症[6,33]。因此，移植医师应牢记丙酸血症在肝移植术后可能无法缓解甚至仍然缓慢进展的可能性，并应在术前充分告知受者的父母或监护人这些潜在的风险。此外，移植后需要对所有丙酸血症肝移植受者进行终身定期随访，包括代谢、心脏、肾脏、神经系统等多器官功能的监测和评估，并且要在出现丙酸血症特异性的长期并发症时及时进行干预与治疗。而由代谢医师、儿童肝病学医师、儿童神经病学医师、儿童心脏病学医师、儿童肾病学医师、儿童肝移植团队、代谢营养师和神经康复医师组成的多学科团队对于丙酸血症患者的长期管理至关重要[42]。
尽管肝移植无法治愈丙酸血症，但可以显著降低丙酸血症患者发生代谢失代偿的风险以及放宽蛋白饮食限制，从而有效改善患者的生活质量。在缺乏其他有效治疗手段的情况下，肝移植仍然可以作为经饮食和药物治疗后仍频繁发作严重代谢失代偿或合并有心肌病的丙酸血症患者的主要治疗手段。由于肝移植并不能纠正丙酸血症全身性的代谢缺陷，患者在成功进行肝移植术后仍需要继续服用左卡尼汀等纠正代谢的药物，并进行终身密切随访。
所有作者均声明不存在利益冲突
