神经母细胞瘤是儿童期常见的恶性肿瘤，约20%原发于纵隔。随着综合治疗的开展，纵隔神经母细胞瘤患儿的预后已明显改善，但在外科治疗规范性方面仍存在诸多争议。本文从实用性角度出发，对近年来儿童纵隔神经母细胞瘤的外科诊疗进展进行综述，并对手术时机选择、切除范围确定、合并症及并发症处理进行重点阐释。
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神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)起源于肾上腺髓质或椎旁交感神经系统，是儿童期常见的颅外恶性实体肿瘤。国内发病率约为0.3/10万~5.5/10万，其中约20%原发于纵隔[1,2,3]。近年来，随着综合治疗的开展，纵隔NB患儿的治疗效果已明显提升，但在外科治疗规范性方面仍存在诸多争议[4]。本文从实用性角度出发，对近年来儿童纵隔NB的外科诊疗进展进行综述，并对手术时机选择、切除范围确定、合并症及并发症处理进行重点阐释。
对于所有疑似纵隔NB的患儿应进行充分的术前评估。通过术前查体、常规实验室检查及肿瘤标志物水平检测可判断患儿全身情况及肿瘤负荷。借助胸部CT检查有助于判断肿瘤分期以制定手术方案；MRI检查可进一步评估肿瘤侵犯椎管和脊髓情况，且在评估胸壁侵犯时优于CT，并可以减少射线暴露[5]。借助三维影像重建和打印技术评估纵隔神经母细胞瘤的案例已有报道[6]。术前建立三维模型有助于判断肿瘤血供及毗邻关系，帮助预测手术风险，并指导手术设计[7]。间碘苯胍核素扫描(123I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG)和氟-18-脱氧葡萄糖正电子发射型计算机断层显像/CT成像(18F-fluorodeoxyglucose PET/CT，18F-FDG PET/CT)对原发灶及转移灶具有较高的敏感度及特异度，对于疑似远处转移的患儿具有重要意义[8,9]。
术前通过评估影像学危险因子数目(image-defined risk factors，IDRFs)，并根据INRGSS分期系统(International Neuroblastoma Risk Group Staging System，INRGSS)将患儿分为L1、L2、M、MS期，借此判断患儿手术难度和风险(表1、表2)[10]。相比INSS术后分期系统(International Neuroblastoma Staging System，INSS)，INRGSS不受手术切除范围及淋巴结受累情况影响，术前即可对患儿进行分期，更加客观。其对于手术风险评估、手术时机的确定及患儿预后判断具有重要指导意义，目前正在被更多的医疗中心所采用[11]。
不同部位神经母细胞瘤影像学危险因子
不同部位神经母细胞瘤影像学危险因子
| 肿瘤位置 | 危险因子 |
|---|---|
| 颈部 | 肿瘤包绕颈动脉和(或)椎动脉和(或)颈内静脉 |
| 肿瘤延伸到颅底 | |
| 肿瘤压迫气管 | |
| 颈胸连接处 | 肿瘤包绕臂丛神经根 |
| 肿瘤包绕锁骨下血管和(或)椎动脉和(或)颈动脉 | |
| 肿瘤压迫气管 | |
| 胸部 | 肿瘤包绕胸主动脉和(或)主要分支 |
| 肿瘤压迫气管和(或)主支气管 | |
| 低位后纵隔肿瘤，侵犯到T9~T12之间肋椎连接处 | |
| 胸腹连接处 | 肿瘤包绕主动脉和/或腔静脉 |
| 腹部/盆腔 | 肿瘤侵犯肝门和(或)肝十二指肠韧带 |
| 肿瘤在肠系膜根部包绕肠系膜上动脉分支 | |
| 肿瘤包绕腹腔干和(或)肠系膜上动脉的起始部 | |
| 肿瘤侵犯一侧或双侧肾蒂 | |
| 肿瘤包绕腹主动脉和(或)下腔静脉 | |
| 肿瘤包绕髂血管 | |
| 盆腔肿瘤越过坐骨切迹 | |
| 椎管内延伸 | 轴向平面超过1/3的椎管被肿瘤侵入 |
| 环脊髓软脑膜间隙消失 | |
| 脊髓信号异常 | |
| 邻近器官/组织受累 | 心包、横膈、肾、肝、胰-十二指肠和肠系膜 |
注：单侧病变延伸到2个间室，即单侧肿瘤同时累及颈部-胸腔、同时累及胸腔-腹腔、同时累及腹腔-盆腔，则同样定义为影像学危险因子
神经母细胞瘤INRGSS分期系统
神经母细胞瘤INRGSS分期系统
| 分期 | 定义 |
|---|---|
| L1 | 肿瘤局限，未侵犯重要脏器，无影像学危险因子(IDRFs) |
| L2 | 肿瘤局限，存在一个或多个IDRFs |
| M | 远处转移性疾病(MS除外) |
| MS | 转移性疾病，年龄<18个月，转移病灶局限于皮肤，肝脏和/或骨髓(骨髓浸润<10%，同时MIBG扫描下骨和骨髓均无转移) |
注：多发原发病灶按照最大病灶范围进行分期
对于L1期，即肿瘤局限、未侵犯重要脏器、无IDRFs的患儿，首选手术完整切除肿瘤，并根据术后病理类型、年龄、MYCN基因等因素进行后续治疗[12,13]。
对于存在IDRFs的L2期患儿，应推迟手术[14]。可通过术前活检明确病理分型以制定术前辅助治疗方案，降低手术风险后再行手术治疗[15]。另有学者认为，对于L2期患儿，可在保证安全的前提下选择完整或大部分切除肿瘤，再进行后续辅助治疗[12]。
对于发生远处转移的患儿，术前应进行新辅助治疗。一般在化疗4~6个周期后或在诱导治疗结束后进行手术治疗[4]。研究表明，相比于直接手术组，术前行新辅助治疗通常可以缩小肿瘤体积，从而使得术前新辅助治疗组术中完整切除率明显提升[4]。此外，术前新辅助治疗可导致肿瘤发生纤维化，使之与周围组织发生粘连而影响手术。肿瘤的纤维化程度与术前治疗周期相关，故应作为确定手术时机的指标之一。但新辅助治疗和纤维化程度之间的关系机制仍不明确，故尚需进一步研究[4]。
目前针对纵隔NB的手术方式主要包括传统开胸术及微创胸腔镜术，达芬奇机器人手术在小儿外科领域尚未广泛开展[16]。关于胸腔镜的适应证，目前尚无统一标准。既往研究认为，当患儿年龄<6个月、体重<8 kg、瘤胸比值(肿瘤直径/肿瘤水平胸廓横径)大于0.5、肿瘤直径大于8 cm，肿瘤位于肋膈角、胸腔顶及颈胸交界时，不宜进行腔镜手术[17,18]。但随着微创及麻醉技术的日趋成熟，微创技术的适用范围正被不断延伸。如果患儿可耐受单肺通气，肿瘤包膜完整且偏向一侧胸腔时，仍有机会通过微创手术切除[18]。在镜下止血困难或无法根治切除肿瘤时，应考虑中转开胸。中转开胸不应被认为是微创手术的失败，而应是一种旨在保护患儿安全的手术选择[19]。
对于L1、L2期的患儿，在保证安全的前提下，首选手术完整切除肿瘤[12,13]。对于发生远处转移的患儿，术中原发灶切除范围则尚存争议[4]。部分学者认为，术中切除范围与控制局部进展和改善预后相关，并强调应将原发灶完整切除[20,21]。也有部分学者认为，原发灶切除范围对术后复发率、无事件生存率(event-free survival，EFS)及总体生存率(over-all survival，OS)均无明显影响，因而主张进行90%以上肿瘤切除即可，并不强调一定要完整切除[22,23]。在综合治疗体系下，对于原发灶难以完全切除且已发生远处转移的患儿，大于90%的原发灶切除可能对患儿更加有益。可避免发生严重手术并发症，使患儿术后及时接受序贯辅助治疗，提高综合治疗效果[4]。
由于颈动脉、锁骨下动脉、臂丛、迷走神经等重要结构均密集于颈纵隔，故该区域的手术具有挑战性。手术并发症率高，严重者可出现霍纳综合征、患侧上肢及膈肌瘫痪，严重影响患儿生活质量。充分的手术暴露对于确保肿瘤切除和防止血管神经损伤至关重要[24]。目前常用的术式包括Dartevelle术式、Grunenwald术式、Trapdoor术式等，可根据术者熟悉程度选择恰当入路[24,25]。
颈纵隔NB常与臂丛、锁骨下动脉等重要组织粘连严重，完整剔除十分困难。有研究表明，颈纵隔NB常难以进行R0级切除，并提出切除95%以上肿瘤即可取得良好预后，并可避免因盲目追求R0级切除造成的严重并发症[26]。目前针对臂丛C8~T1神经根、迷走、喉返神经及膈神经的术中神经监护正在逐步开展和普及，希望在未来可进一步降低颈纵隔NB手术的并发症发生率[24]。
纵隔NB常累及多处椎间孔，清除椎间孔附近的肿瘤组织时，电钩可直接造成或经热传导造成脑脊液漏，甚至神经损伤，因此不建议对于椎间孔处肿瘤进行盲目切除。纵隔NB侵入椎管时可合并脊髓压迫，长期压迫脊髓会导致运动神经元不可逆的受损[27]。有学者认为，对于无脊髓压迫症状的患儿，可先切除纵隔肿物，根据术后病理及分期情况进行后续治疗。而对于有临床症状的患儿，可行椎板切开减压术缓解压迫症状，或同期切除纵隔及椎管内肿物[12,28]。而Plantaz等[29]报告称近60%的椎管内肿瘤可在新辅助治疗后缩小，并不需要手术。因此，对于纵隔NB侵入椎管的患儿，除非需要紧急手术减压，否则从长远来看，优先化疗可能更有益。
在儿童纵隔恶性神经源性肿瘤中，约20%合并邻近器官或结构的侵犯，以胸壁最为常见，肺叶、肺动脉、上下腔静脉及膈肌也可受侵。既往研究发现，邻近器官或结构侵犯是影响患儿预后的重要因素，条件允许时，可同期进行肺楔形切除术、胸壁切除重建术、膈肌切除修补术或/和下腔静脉部分切除重建术[30]。术后对残留病灶进行放疗，可不同程度地消除残留病灶，对于次全切除的患儿具有重要作用[31]。
纵隔NB最常见的转移部位是骨、骨髓和远处淋巴结[32]。对转移灶的手术切除及放疗可以提高患儿的无事件生存率[31,33]。淋巴结转移与预后较差有关，但目前淋巴结清扫的最终价值尚不清楚。如有确实或可疑的淋巴结转移，可联合进行放射治疗[34]。对于术后复发及转移的患儿，手术治疗仍是主要治疗手段，同时也应遵循综合治疗原则，针对患儿情况选择相应治疗。
术前应通过影像学检查充分了解肿瘤与纵隔大血管的毗邻关系，对存在IDRFs中的一项或多项者，可通过化疗降低手术风险后再手术治疗[14]。术中对肿瘤直接侵犯大血管者，可行姑息性切除以免发生严重并发症[35]。若术中出血，应当遵循先止血，再修复的原则，切忌在视野不清的情况下，盲目钳夹或强行缝合血管，避免进一步损伤血管。可通过吸引器侧壁压迫止血，并吸除周围积血，显露出血位置。若出血较难控制，可根据出血位置加做辅助孔以协助止血。对于较小的破口，可先采用压迫止血，若数分钟后不能自止，则以Prolene线将其缝闭[36,37,38]。对于不超过管径1/3的破口，可用组织钳轻轻夹住破口，再用Prolene线双重连续缝合以修补血管[36,37,38]。若破口超过管径1/3，无法直接钳夹或修补时，则应考虑游离近心端并予以阻断，以便对破口进行修补。若缺损部位较大，可用相应大小的补片修补，避免造成血管狭窄[39]。对于肿瘤组织侵犯严重的大血管，可先将其远近端游离并分别予以预阻断，以便在出血时直接阻断。对于腔镜下难以处理的大出血，尤其是较大的动脉损伤或撕裂，应及时中转开胸止血。
乳糜胸多因损伤胸导管引起，右侧纵隔NB术后乳糜胸的概率明显高于左侧。乳糜胸发生可能与淋巴导管解剖学变异、人工气胸导致术中不易发现乳糜漏点、术中使用能量工具及淋巴结大面积清扫有关。术前给予适当进食脂类流食，可增加术中发现乳糜漏点的成功率[40]。乳糜胸的基本治疗原则是减少淋巴液回流及生成，促进瘘口愈合。可给予患儿低脂、高蛋白饮食，必要时给予部分或完全肠外营养，加用生长抑素可通过抑制消化液分泌及胃肠运动，减少淋巴液生成。对于保守治疗无效的患儿，胸导管缝扎术是有效的根治方法。若患儿无法耐受再次手术，可尝试进行介入治疗[41]。
纵隔肿瘤压迫颈交感干可出现霍纳综合征，也可因术中损伤颈交感干所致，常见于颈部或颈纵隔NB患儿。颈交感干由胸部上升，沿椎动脉内侧向上走行，终止于颈上神经节。此段交感干通常存在3个交感神经节，最下方的神经节位于椎动脉起始处的后方，往往与T1交感神经节融合，术中应避免损伤[42]。电流扩散或热效应可导致神经损伤和暂时性霍纳综合征，可能是星状神经节损伤后水肿所致。对于术后出现霍纳综合征的患儿，应给予营养神经药物支持。但其恢复过程难以预测，部分患儿可以恢复，部分患儿症状则可长期存在，可能与神经损伤程度有关[35]。
NB可侵犯食管或/和气管，并造成不同程度的粘连，剔除肿瘤可能造成食管或/和气管瘘。通过胃镜和支气管镜检查可以明确食管和气管瘘的位置及病情严重程度。保守治疗无效时，常需行二次手术修补[35]。对于NB侵犯气道的患儿，瘤体切除后，气道可能发生软化，可考虑将带有侧孔的气管插至患侧支气管，调整侧孔与健侧支气管相吻合。此管可长期留置，在保证双肺通气的同时，对软化气道起到支撑作用，待软化处修复至与周围组织粘连固定后再予拔除。另有文献报道，在术后化疗期仍可发生气管食管瘘，应及时进行手术，避免贻误病情[43]。
纵隔NB术中有可能造成膈神经损伤，进而导致患儿术后出现膈膨升及膈肌麻痹，即：膈肌活动度降低或膈肌反常呼吸运动，并可出现呼吸困难、纵隔摆动及循环不稳[44]。有研究报道，膈神经损伤有自发恢复可能[45]。因此，对于症状较轻，无明显症状的患儿可先保守观察，如果膈肌未恢复正常位置或病情恶化，再考虑进行手术治疗，以恢复膈肌的解剖位置和功能[46]。
纵隔NB患儿术后应及时明确INSS临床分期及美国儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group，COG)或INRG危险度分组，并根据危险度分组进行分层治疗。既往研究发现，纵隔原发性NB患儿的5年OS和EFS分别为88%和80%，10年OS和EFS分别为71.2%和67.4%，预后明显好于其他原发部位，可能与纵隔NB易被早期发现、多为局限性肿瘤、MYCN基因扩增率低及肿瘤生物学行为良好等因素有关[2,32]。纵隔NB患儿的随访内容包括肿瘤标志物、原发肿瘤部位及转移瘤灶部位影像学检查。对于骨髓及骨骼转移患儿，可借助骨髓穿刺、123I-MIBG等检查进行评估。近年的基础研究发现，通过检测骨髓中NB相关分子标志物，如CHGA、DCX、DDC、PHOX2B、TH等基因表达情况，对于评估骨髓转移、微小残留病灶的动态监测及判断预后同样具有重要价值[50]。
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