马尔尼菲篮状菌是艾滋病患者中常见的一种机会性感染，常见的感染部位是皮肤、肺和内皮网状系统，但累及中枢神经系统较为少见。本研究报道1例艾滋病合并播散型马尔尼菲篮状菌感染的患者，因发热伴神志改变入院，通过血培养确诊。提示感染科医师应提高对该病的认识和诊治水平，减少漏诊、误诊。
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患者男，45岁，因"发热、咳嗽1个月余，神志改变半个月余"于2021年1月29日入温州医科大学附属衢州医院。1个月余前患者出现发热，伴咳嗽、咳痰，至温州医科大学附属衢州医院门诊就诊，予左氧氟沙星抗感染治疗后，患者上述症状好转。半个月前，患者出现神志改变，胡言乱语，答非所问，反复发热，至外院就诊(具体不详)后症状无明显好转。2 d前至温州医科大学附属衢州医院发热门诊就诊，实验室检查：血红蛋白为93 g/L，中性粒细胞比例为0.874，淋巴细胞绝对值为0.49×109/L，红细胞计数为3.34×1012/L，血小板计数为87×109/L，超敏CRP为164.06 mg/L，白细胞计数为4.7×109/L，淋巴细胞比例为0.105；ALT为82.5 U/L，肌酐为68.3 μmol/L，钾为4.13 mmol/L，钠为127.6 mmol/L，氯为92.6 mmol/L，脂肪酶为63.1 U/L，淀粉酶为79.0 U/L。于急诊留观，予头孢噻肟、地塞米松抗炎后，行实验室检查：血红蛋白为86 g/L，淋巴细胞比例为0.045，血小板计数为66×109/L，中性粒细胞比例为0.937，红细胞计数为3.23×1012/L，白细胞计数为7.3×109/L；超敏CRP为46.80 mg/L；ALT为405.0 U/L，钙为1.89 mmol/L，乳酸脱氢酶为1 020.0 U/L，钠为128.7 mmol/L，氯为93.7 mmol/L，脂肪酶为74.0 U/L，肌酐为54.8 μmol/L，钾为3.96 mmol/L，淀粉酶为75.4 U/L。胸部CT检查：左肺上叶舌段少量慢性炎症，右侧少量胸膜粘连。经感染科会诊后，拟"感染性发热"收住入院。否认慢性病及传染病史，否认吸毒史。体格检查：体温为36.7 ℃，心率为113次/min，呼吸为20次/min，血压为121/84 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，血氧饱和度为100%，呈谵妄状态，胡言乱语，精神一般，颈软，左颈部可触及多发淋巴结肿大，不融合，全身可见红色丘疹(图1)，巩膜无黄染，两肺听诊呼吸音粗，未闻及干、湿啰音，心脏听诊律齐，未闻及杂音，腹部平软，未及压痛和反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，双上肢肌张力增高，右侧巴宾斯基征阴性，左侧巴宾斯基征可疑阳性。入院诊断：感染性发热；颅内感染？肝功能异常；血小板减少；贫血。实验室检查：血红蛋白为84 g/L，血小板计数为66×109/L，白细胞计数为6.6×109/L；ALT为332.3 U/L，AST为717.7 U/L，白蛋白为23.2 g/L，总胆红素为18.2 μmol/L，肌酐为65.5 μmol/L；超敏CRP为126.98 mg/L；PT为15.6 s，INR为1.30，D-二聚体为84.03 mg/L，纤维蛋白原为2.88 g/L；降钙素原为2.090 μg/L；ESR为28 mm/1 h；三碘甲状腺原氨酸为0.66 nmol/L，促甲状腺素为2.508 μIU/mL，游离甲状腺素为12.43 pmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸为2.72 pmol/L。CMV抗体IgG>250.00 AU/mL，CMV抗体IgM为1.19 AU/mL。痰结核分枝杆菌实时荧光定量核酸扩增结果为阴性。乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎和肾综合征出血热抗体均阴性。β-D-葡聚糖试验>1 000.00 ng/L。弓形虫抗体IgM、IgG均为阴性。补体C3为0.28 g/L，补体C4为0.01 g/L，IgM为0.77 g/L，IgA为1.45 g/L，IgG为17.65 g/L。头颅MRI检查未见异常。予美罗培南(1.0 g/次，每8 h 1次，静脉滴注)、盐酸多西环素肠溶胶囊(0.1 g/次，2次/d，口服)、伏立康唑(200 mg/次，每12 h 1次，口服)抗感染，完善血培养及腰椎穿刺，同时脑脊液(DNA+RNA)行宏基因组学第二代测序(metagenomics next generation sequencing，mNGS)技术检测，脑脊液压力为150 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，脑脊液常规检查：无色，澄清，潘氏试验阴性，有核细胞计数为0。脑脊液生物化学检查：氯化物为116.5 mmol/L，葡萄糖为2.69 mmol/L，蛋白质定量为0.29 g/L，乳酸脱氢酶为26.3 U/L。脑脊液隐球菌检查未见隐球菌。2月2日血培养(图2)和药物敏感试验示马尔尼菲篮状菌(Talaromyces marneffei, TM)。衢州市CDC进行HIV抗体检测确认阳性，CD4+T淋巴细胞计数为13.6/μL，脑脊液mNGS检出TM(序列数为157)、HIV(序列数为3)。改予两性霉素B(1 mg/d，逐渐加量至25 mg/d，静脉滴注)联合地塞米松(2 mg，1次/d，静脉注射)抗真菌治疗，更昔洛韦(250 mg/次，每12 h 1次，静脉滴注)抗病毒治疗。2月20日开始HAART，予富马酸替诺福韦二吡呋酯(300 mg，1次/d)+拉米夫定(300 mg，1次/d)+依非韦伦(400 mg，每晚1次)口服。经上述治疗后，患者神志转清，无胡言乱语，对答切题，体温恢复正常，复查血常规、血清生物化学和炎症指标恢复正常。2月23日患者出院，予伊曲康唑(200 mg，每12 h 1次，口服)抗真菌治疗。随访至6月30日未见异常。
TM是篮状菌属中唯一的温度依赖的双态真菌，1956年，Capponi等[1]首次在越南竹鼠的肝脏中发现TM。TM为地方性条件致病菌，主要流行于东南亚、印度和我国华南地区[2]。TM病多见于HIV感染者或免疫功能低下者，易被误诊，即使经过及时、有效的抗真菌治疗，病死率仍可达30%[3,4]。
TM感染一般分为局限型和播散型，AIDS合并TM感染常表现为播散型，其常见症状包括发热、体质量减轻、乏力、全身皮肤损伤和贫血，也可出现真菌败血症、淋巴结肿大、肝脾大、咳嗽、呼吸困难等[5]。HIV合并TM感染者累及神经系统的报道极少，可表现为精神错乱、亢奋或抑郁等。我国云南省一项回顾性研究报道了10例HIV合并TM感染中枢神经系统病例，脑脊液中均培养出TM，因及时、长期接受抗真菌治疗和抗病毒治疗，只有1例患者在住院期间死亡[6]。Le等[7]的研究中，21例越南患者出现精神症状，脑脊液中均分离出TM，总病死率为81%。本例患者有发热、贫血、皮疹、淋巴结肿大和精神错乱等临床表现，同时伴有血小板计数减少、肝功能异常等骨髓、肝脏器官受累，患者脑脊液常规、生物化学检查均正常，且无明显脑膜刺激征表现，其与Le等[7]的报道有相似之处。
TM感染确诊依靠病原学培养，骨髓培养和淋巴结活组织培养是较敏感的诊断方法，其次是皮肤损伤处刮取物和血液培养，但培养时间长[8]。本例患者β-D-葡聚糖试验结果高度提示真菌感染，遂加用伏立康唑抗真菌治疗；血培养和mNGS检测提示TM感染，改为两性霉素B抗真菌治疗。研究显示，当患者早期诊断出篮状菌感染合并AIDS并接受抗真菌和抗反转录病毒治疗时，其预后得到改善[9]。虽然血培养阳性率较高[8]，但培养过程可能较缓慢，尤其是脑脊液培养阳性率较低。目前，mNGS技术作为病原学辅助诊断已逐渐被应用于感染性疾病中，且2014年即有应用mNGS技术在脑脊液中发现神经钩端螺旋体的报道[10]。HIV感染合并中枢神经系统机会性感染患者的临床表现往往呈非特异性，当常规针对性检测阴性时，需早期考虑行mNGS指导临床治疗[11]。
因TM感染致中枢神经系统病变实属罕见，在未明确诊断之前，医师首先需排除以下常见疾病的可能：①新型隐球菌性脑膜炎，新型隐球菌是AIDS患者中枢神经系统主要机会致病菌感染最常见的病原体[12]，临床中常表现为渐进性头痛和恶心、呕吐等颅内压增高征象，其确诊需脑脊液培养出隐球菌。②结核性脑膜炎，常以发热、头痛、体质量下降等非特异性症状起病，脑脊液病原体诊断非常困难，临床上以脑脊液结核分枝杆菌实时荧光定量核酸扩增术快速检测、抗酸染色等明确。③病毒性脑膜炎，临床急性起病，有发热、头痛、惊厥、抽搐等非特异性表现，脑脊液检查常无异常。结合本例患者病史及辅助检查结果可排除以上疾病。
对于TM病累及神经系统的抗真菌治疗，目前建议诱导期使用两性霉素B脂质体5 mg/(kg·d)，同时建议延长诱导期治疗时间至4~6周[13]。TM病患者抗病毒治疗最佳启动时机目前暂无定论，现有研究启动时间为3(1，5)周，研究者认为两性霉素B有效抗真菌治疗1周后启动抗病毒治疗较为安全[14]。因本例患者CD4+T淋巴细胞计数极低，故在使用两性霉素B脂质体2周后行HAART。
综上所述，AIDS患者出现中枢神经系统病变，β-D-葡聚糖试验结果极高时，需考虑TM感染，因其培养时间长，病死率高，及时、明确的诊断及有效抗真菌药物的使用是治疗的关键。
所有作者均声明不存在利益冲突
