探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院患者院内死亡的相关因素。
纳入2017年9月至2021年1月国内7家三甲医院因AECOPD住院的6 668例患者，收集病史、实验室检查、治疗、预后等相关临床资料，根据患者住院期间是否死亡分为死亡组和生存组，经单因素分析后，对可能有意义的因素再进行多因素logistic回归分析，探讨患者院内死亡的危险因素。
6 668例患者中，128例患者发生院内死亡，死亡率为1.9%。AECOPD院内死亡组患者的年龄为（81±9）岁，明显高于生存组［（72±11）岁，P<0.001］。AECOPD院内死亡组患者合并长时间卧床、高血压、3个月内心肌梗死、心功能不全、慢性肺源性心脏病、肺炎、2型糖尿病、静脉血栓栓塞症（VTE）、慢性肾功能不全的比例也明显高于生存组（均P<0.05）。AECOPD院内死亡组患者的中位住院时间为18 d，明显长于生存组（9 d，P<0.001），入住重症监护病房（ICU）、接受有创机械通气和无创机械通气的患者比例也均明显高于生存组（均P<0.05）。AECOPD院内死亡组患者的血细胞比容、血红蛋白、嗜酸性粒细胞比例和白蛋白水平明显低于生存组，而白细胞计数、天冬氨酸转氨酶、血肌酐、降钙素原、C反应蛋白、D-二聚体、尿钠肽和铜绿假单胞菌感染率明显高于生存组（均P<0.05）。多因素分析显示，年龄>80岁（OR=3.82，95%CI：2.36~6.18，P<0.001）、长时间卧床（OR=2.95，95%CI：1.79~4.86，P<0.001）、慢性肺源性心脏病（OR=1.85，95%CI：1.14~3.00，P=0.012）、肺炎（OR=2.75，95%CI：1.65~4.60，P<0.001）、有创机械通气（OR=7.33，95%CI：4.40~12.21，P<0.001）、无创机械通气（OR=3.73，95%CI：2.30~6.04，P<0.001）、贫血（OR=2.03，95%CI：1.21~3.42，P=0.008）、降钙素原>0.5 ng/ml（OR=2.38，95%CI：1.41~4.02，P=0.001）是AECOPD患者院内死亡的危险因素。
高龄（>80岁）、长时间卧床、慢性肺源性心脏病、肺炎、有创机械通气、无创机械通气、贫血、降钙素原>0.5 ng/ml是AECOPD住院患者院内死亡的危险因素。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是严重危害人类健康及影响人类生活质量的一类慢性呼吸道疾病，具有高的发病率和病死率［1］。我国是COPD高发国家，近期的研究表明，40岁及以上人群患病率已高达13.7%，估算我国COPD患者近1亿［2］。在COPD的自然史中，经常会有疾病的急性加重发生，是COPD患者住院和死亡的主要原因［1］。面对日益严峻的发病和死亡形势，分析COPD急性加重（acute exacerbation of COPD，AECOPD）患者住院死亡的危险因素，进行早期个体化干预对改善预后、降低患者死亡率有重要意义，同时对诊治过程中准确评估患者病情及预测患者的死亡风险也具有重大意义。本研究通过多中心、大样本的回顾性研究，探讨了AECOPD住院患者院内死亡的危险因素。
研究对象来源于由四川大学华西医院牵头的一项全国、多中心的AECOPD住院患者的注册登记研究。该注册登记研究连续纳入了国内7家大型综合三甲医院（四川大学华西医院、广州医科大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中南大学湘雅医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、乐山市人民医院）因AECOPD住院治疗的患者，收集患者的病史、症状体征、实验室检查、治疗等临床资料，并随访患者的预后。本研究是对上述注册登记研究2017年9月至2021年1月纳入的6 668例AECOPD患者临床资料的回顾性分析。AECOPD的诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［3］。研究对象入选标准为：（1）因AECOPD就诊且需住院治疗的患者；（2）住院时间>48 h；（3）年龄≥40岁；（4）能够理解、配合研究。排除标准：（1）相关检查排除AECOPD；（2）拒绝签署知情同意书；（3）临床资料不完整。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理分委会批准（2019年审1056号）。
1. 资料收集：收集患者入院时的基础情况及合并症，包括年龄、性别、体质指数、高血压、肺心病等合并症及相关实验室检查指标，记录患者住院期间接受治疗情况［重症监护病房（ICU）的入住情况、机械通气使用情况等］及预后（住院时间和临床转归）。
2. 分组：将患者按照住院期间是否死亡分为死亡组和生存组进行病例对照研究。比较两组患者入院时基础情况、合并症、相关实验室检查及预后等指标的差异。
采用SPSS 26.0统计学软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本的t检验；偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用独立样本的Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验。基于单因素分析结果，对AECOPD患者院内死亡的可能危险因素进行多因素的非条件logistic回归模型分析，以寻找预测院内死亡的危险因素。双侧检验，检验水准为α=0.05。
1. 院内死亡组和生存组AECOPD患者的临床资料及住院情况比较：6 668例患者中，128例患者发生院内死亡，死亡率为1.9%。由表1可见，AECOPD院内死亡组患者的年龄为（81±9）岁，明显高于生存组［（72±11）岁，P<0.001］。AECOPD院内死亡组患者合并长时间卧床、高血压、3个月内心肌梗死、心功能不全、慢性肺源性心脏病、肺炎、2型糖尿病、静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）、慢性肾功能不全的比例也明显高于生存组（均P<0.05），但两组患者在性别、体质指数（body mass index，BMI）、吸烟史、合并冠心病、合并支气管扩张、合并恶性肿瘤、合并焦虑症、合并抑郁症等方面的差异无统计学意义（均P>0.05）。AECOPD院内死亡组患者的的中位住院时间为18 d，明显长于生存组（9 d，P<0.001），入住ICU、接受有创机械通气和无创机械通气的患者比例也均明显高于生存组（均P<0.001）。
AECOPD院内死亡组和生存组患者的临床资料及住院情况比较［例（%）］
AECOPD院内死亡组和生存组患者的临床资料及住院情况比较［例（%）］
| 项目 | 生存组（n=6 540） | 死亡组（n=128） | t/χ²值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁，） | 71.62±11.04 | 80.97±9.21 | 9.52 | <0.001 |
| 男性 | 5 084（77.7） | 96（75.0） | 0.54 | 0.461 |
| BMI［kg/m²，M（Q1，Q3）］ | 21.47（18.82，24.22） | 22.03（18.08，24.60） | -0.45 | 0.656 |
| 吸烟史a | 4 207（65.9） | 75（59.1） | 2.57 | 0.109 |
| 长时间卧床b | 785（12.0） | 51（39.8） | 88.74 | <0.001 |
| 高血压 | 2 436（37.2） | 60（46.9） | 4.97 | 0.026 |
| 冠心病 | 768（11.7） | 22（17.2） | 3.56 | 0.059 |
| 3个月内心肌梗死 | 43（0.7） | 5（3.9） | 14.27 | <0.001 |
| 心功能不全 | 826（12.6） | 45（35.2） | 56.10 | <0.001 |
| 慢性肺源性心脏病 | 1 514（23.1） | 63（49.2） | 47.25 | <0.001 |
| 肺炎 | 1 959（30.0） | 88（68.8） | 88.82 | <0.001 |
| 支气管扩张 | 677（10.4） | 8（6.3） | 2.29 | 0.130 |
| 2型糖尿病 | 967（14.8） | 32（25.0） | 10.28 | 0.001 |
| VTE | 333（5.1） | 30（23.4） | 82.09 | <0.001 |
| 恶性肿瘤 | 283（4.3） | 9（7.0） | 2.19 | 0.139 |
| 慢性肾功能不全 | 266（4.1） | 22（17.2） | 52.29 | <0.001 |
| 抑郁症 | 37（0.6） | 2（1.6） | 2.78 | 0.096 |
| 焦虑症 | 45（0.7） | 3（2.3） | 0.77 | 0.379 |
| 入住ICU | 393（6.0） | 50（39.1） | 221.14 | <0.001 |
| 无创机械通气 | 1 555（23.8） | 75（58.6） | 82.40 | <0.001 |
| 有创机械通气 | 218（3.3） | 49（38.3） | 398.90 | <0.001 |
| 住院时间［d，M（Q1，Q3）］ | 9.00（7.00，14.00） | 18.00（9.25，33.00） | 5.56 | <0.001 |
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；BMI为体质指数；VTE为静脉血栓栓塞症，包括肺栓塞和深静脉血栓形成；ICU为重症监护病房。a有缺失数据；b为入院前卧床时间≥7 d
2. 院内死亡组和生存组AECOPD患者入院时的实验室检查指标比较：由表2可见，AECOPD院内死亡组患者的血细胞比容、血红蛋白、嗜酸性粒细胞比例和白蛋白水平明显低于生存组，而白细胞计数、天冬氨酸转氨酶、血肌酐、降钙素原、C反应蛋白、D-二聚体、尿钠肽和铜绿假单胞菌感染率明显高于生存组（均P<0.05）；两组患者动脉血pH值、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）、丙氨酸转氨酶和血钠水平的差异均无统计学意义（均P>0.05）。
AECOPD院内死亡组和生存组患者入院时的实验室检查指标比较
AECOPD院内死亡组和生存组患者入院时的实验室检查指标比较
| 项目 | 生存组（n=6 540） | 死亡组（n=128） | t/χ²值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 血细胞比容（L/L）a | 0.40±0.07 | 0.35±0.07 | -6.80 | <0.001 |
| 血红蛋白（g/Ls）a | 128.78±22.33 | 113.11±23.77 | -7.76 | <0.001 |
| 白细胞计数（×109/L）a | 8.47±4.10 | 10.75±5.96 | 4.28 | <0.001 |
| 嗜酸性粒细胞比例（%）b | 1.10（0.20，3.00） | 0.30（0.00，1.15） | -5.95 | <0.001 |
| pHa | 7.40±0.06 | 7.39±0.09 | -1.73 | 0.087 |
| PaCO2（mmHg）a | 47.76±14.91 | 50.37±19.41 | 1.46 | 0.148 |
| PaO2（mmHg）a | 90.82±33.37 | 94.53±39.50 | 1.01 | 0.316 |
| 血清白蛋白（g/L） | 37.07±5.77 | 33.41±5.48 | -7.07 | <0.001 |
| 丙氨酸转氨酶（U/L）a | 30.35±100.76 | 45.51±116.20 | 1.65 | 0.098 |
| 天冬氨酸转氨酶（U/L）a | 34.95±154.18 | 72.15±213.72 | 2.64 | 0.008 |
| 血肌酐（μmol/L）a | 81.83±48.37 | 107.88±96.78 | 2.99 | 0.003 |
| 血钠（mmol/L）a | 138.42±4.83 | 137.54±7.05 | -1.38 | 0.171 |
| 降钙素原（ng/ml）a | 0.05（0.05，0.13） | 0.32（0.11，1.28） | 10.27 | <0.001 |
| C反应蛋白（mg/L）a | 11.40（3.72，42.38） | 48.70（18.95，106.38） | 8.04 | <0.001 |
| D-二聚体（mg/L）a | 0.73（0.40，1.53） | 2.23（1.17，4.51） | 9.56 | <0.001 |
| 尿钠肽（pg/ml）a | 288.8（94.0，1 125.0） | 1 840.0（690.0，4 675.0） | 9.74 | <0.001 |
| 铜绿假单胞菌感染c | 194（3.0） | 10（7.8） | 8.37 | 0.004 |
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；pH为动脉血酸碱度；PaCO2为动脉血二氧化碳分压；PaO2为动脉血氧分压。a；bM（Q1，Q3）；c例（%）。1 mmHg =0.133 kPa
3. AECOPD患者院内死亡的危险因素分析：将年龄、长时间卧床、高血压、心功能不全、3个月内心肌梗死、慢性肺源性心脏病、肺炎、2型糖尿病、慢性肾功能不全、VTE、入住ICU、有创机械通气、无创机械通气、贫血、白细胞计数、嗜酸性粒细胞比例、天冬氨酸转氨酶、白蛋白、血肌酐、降钙素原、C反应蛋白、D-二聚体、尿钠肽、铜绿假单胞菌感染纳入多因素logistic回归模型，结果显示，年龄>80岁（OR=3.82，95%CI：2.36~6.18，P<0.001）、长时间卧床（OR=2.95，95%CI：1.79~4.86，P<0.001）、慢性肺源性心脏病（OR=1.85，95%CI：1.14~3.00，P=0.012）、肺炎（OR=2.75，95%CI：1.65~4.60，P<0.001）、有创机械通气（OR=7.33，95%CI；4.40~12.21，P<0.001）、无创机械通气（OR=3.73，95%CI：2.30~6.04，P<0.001）、贫血（OR=2.03，95%CI：1.21~3.42，P=0.008）、降钙素原>0.5 ng/ml（OR=2.38，95%CI：1.41~4.02，P=0.001）是AECOPD患者院内死亡的危险因素。
本研究显示，AECOPD住院患者的院内死亡率为1.9%，与国外多中心大样本研究报道的AECOPD患者的院内死亡率基本一致［4, 5, 6］。我国报道的AECOPD住院患者的死亡率普遍较高［7, 8, 9］，但国内目前的报道多为单中心小样本研究，同时各研究中研究对象纳入标准的差异可能也是造成死亡率不一致的原因。另外，本研究纳入的是大型三甲医院主要因AECOPD就诊的住院患者，此类医院对疾病的诊治能力较强，诊治规范化程度高，可能也是死亡率较低的原因。
本研究显示，年龄>80岁、长时间卧床、慢性肺源性心脏病、肺炎、有创机械通气、无创机械通气、贫血、降钙素原>0.5 ng/ml是AECOPD患者院内死亡的危险因素。在患者的众多基础情况因素中，本研究显示，性别和BMI与患者院内死亡无关，但年龄>80岁是院内死亡的危险因素，这与国内外的研究结果一致［6］。关于长时间卧床对AECOPD患者院内死亡风险的影响，目前研究较少，但本研究显示，入院前长时间卧床是AECOPD患者院内死亡的危险因素，这可能与长期卧床增加坠积性肺炎和VTE相关风险［10］，从而增加死亡风险有关。有研究显示，肺心病与AECOPD患者的生存率降低有关［6，11］。本研究也显示，合并慢性肺源性心脏病的患者死亡风险更高，可能因为这些患者多处于疾病的终末期，较未出现肺心病的患者的心肺功能更差，因此预后更差。肺炎是AECOPD患者住院的主要原因之一，并与不良预后密切相关。一项前瞻性队列研究显示，合并社区获得性肺炎的AECOPD患者通常有更严重的临床症状和较差的实验室指标，死亡率也更高［12］，这也与本研究结果一致。
本研究结果显示，有创机械通气是AECOPD患者院内死亡的危险因素，死亡风险是未接受有创机械通气患者的7.33倍。值得注意的是，无创机械通气也是AECOPD患者院内死亡的危险因素。近年来，无创机械通气在AECOPD患者中得到广泛应用，被证实有效减少了AECOPD住院患者的气管插管率、ICU入住率和住院时间等，但能否降低死亡率各研究结论并不一致［13, 14, 15, 16］。本研究显示，无创机械通气患者死亡风险增加，可能与这类患者往往合并呼吸衰竭、病情较重有关；另外，使用无创呼吸机相关的并发症，如影响痰液引流、误吸、呼吸机相关肺部感染以及气胸等也可能造成预后不良。近年来兴起的经鼻高流量氧疗是一种对AECOPD住院患者极有前景的氧疗方式［17, 18, 19］，对于合适的患者早期脱离有创和无创机械通气，序贯经鼻高流量氧疗可能可以改善患者预后，但此种策略还需更多高质量的多中心临床研究来验证。
为了寻找可预测AECOPD患者院内死亡风险的生物标记物，本研究中收集和比较了17个实验室检查指标，结果显示，贫血和降钙素原>0.5 ng/ml是AECOPD患者院内死亡的危险因素。Toft-Petersen等［20］也发现，贫血在COPD急性加重期患者中经常出现，并可预测死亡率。30%~50% COPD患者的急性加重是由细菌感染引起［21］，降钙素原为反映细菌感染的常用指标［22］，其浓度升高可以较好地提示机体可能发生细菌感染的情况，为临床抗生素的应用提供依据，也可减少不必要的抗生素使用［1］。有趣的是，本研究显示，降钙素原也能预测AECOPD住院患者的院内死亡风险，这一方面可能是因为降钙素原升高与肺炎有很好的相关性，而肺炎是AECOPD患者院内死亡的危险因素；另一方面，降钙素原是否还存在独立于肺炎的影响预后的机制，仍需要进一步研究。
综上，年龄>80岁、长时间卧床、慢性肺源性心脏病、肺炎、有创机械通气、无创机械通气、贫血、降钙素原>0.5 ng/ml是AECOPD患者院内死亡的危险因素。本研究为多中心、大样本的关于AECOPD患者院内死亡危险因素的研究，其研究结果为临床医师在临床实践中准确评估AECOPD患者病情及预后提供了参考，并有助于其早期采取针对性干预措施，改善患者预后。但本研究主要纳入大型三甲医院的AECOPD住院患者，其研究结论可能不适用于基层医院的AECOPD住院患者，针对这部分患者还需开展进一步针对性的研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
