总结儿童横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)的病因、实验室检查及临床特点。
回顾性收集北京大学第三医院儿科普通病房2010年1月1日至2021年3月31日收治的RM患儿的临床资料及随访情况，分析患儿的临床特点、病因分布情况、实验室检查、治疗及预后转归。
共纳入24例患儿，男16例，女8例；年龄4~15岁(中位年龄13岁)。病因包括运动性14例(58.3%)，非运动性10例(41.7%，其中感染7例，其他病因3例)；运动性RM平均年龄(13.50±1.83)岁，非运动性RM平均年龄(8.60±3.72)岁，差异有统计学意义(t＝3.848，P＝0.002)。主要临床症状表现以肌肉酸痛、尿色异常、肌肉无力为主；血肌酸激酶(creatine kinase，CK)、血肌红蛋白均明显升高。运动性RM患儿CK值中重度升高比例高于非运动性RM患儿(P＝0.009)。所有患儿均给予水化碱化治疗，除1例因原发疾病危重死亡外，其他23例患儿均治疗反应良好，随访6个月~11年均未再发RM。
儿童RM主要病因为运动、感染多见，运动性RM常见于年长儿，运动性RM所致CK水平升高更明显，积极地水化碱化措施可避免急性肾损伤发生。儿童RM大多预后良好。
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儿童横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)在临床并不少见，指各种原因导致的横纹肌损伤，细胞膜完整性破坏，细胞内容物漏至细胞外液及血液循环中，引起血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)增高，血和尿中出现大量的肌红蛋白，严重时可出现电解质紊乱、急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、骨筋膜室综合征等严重并发症。及时治疗可以预防潜在的并发症。虽然儿童RM在住院患儿中并不少见，但国内外少有专门针对其流行病学、临床表现和预后的研究，目前尚无儿童RM的管理指南。本研究回顾性分析我院2010年1月1日至2021年3月31日儿科收治的24例RM病例，着重分析儿童RM病因、临床特点、实验室检查及预后情况，旨在提高对儿童RM的诊断及认识水平。
收集北京大学第三医院儿科普通病房2010年1月1日至2021年3月31日收治的RM患儿。根据儿童RM临床特点，将患儿依据病因分为两组，即运动性RM组及非运动性RM组。RM诊断标准：急性病程；伴有CK水平>1 000 U/L；排除肌炎、心脏、肾脏、神经系统基础疾病所致CK升高[1]。
所有患儿均进行血清学监测，包括激酶、血清CK、乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase，LDH)、血肌红蛋白、肝功能：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)。分析患儿CK、血肌红蛋白水平、CK下降至1 000 U/L时间、血肌红蛋白降至正常时间、LDH水平。肾功能评估：除常规监测肌酐及尿素氮水平，所有患儿均进行McMahon评分[2]，该评分为成人常用RM预测肾功能受累风险评分系统，但因目前尚无儿童相关风险预测量表，本研究将其尝试应用于儿童进行肾脏受累风险分析，评分标准见表1。
McMahon风险评分计算[2]
McMahon风险评分计算[2]
| 变量 | 评分(分) | |
|---|---|---|
| 年龄 | ||
| ≤50岁 | 0 | |
| 性别 | ||
| 男 | 0 | |
| 女 | 1 | |
| 初始肌酐 | ||
| <1.4 mg/dL(<124 μmol/L) | 0 | |
| 1.4~2.2 mg/dL(124~195 μmol/L) | 1.5 | |
| >2.2 mg/dL(>195 μmol/L) | 3 | |
| 初始钙<7.5 mg/dL(1.88 mmol/L) | ||
| 否 | 0 | |
| 是 | 2 | |
| 初始激酸激酶>40 000 U/L | ||
| 否 | 0 | |
| 是 | 2 | |
| 继发于癫痫、晕厥、运动、他汀类药物或肌炎 | ||
| 是 | 0 | |
| 否 | 3 | |
| 初始磷酸 | ||
| <4.0 mg/dL(<1.0 mmol/L) | 0 | |
| <4.0~5.4 mg/dL(1.0~1.4 mmol/L) | 1.5 | |
| >5.4 mg/dL(>1.4 mmol/L) | 3 | |
| 初始碳酸氢根<19 mmol/L | ||
| 否 | 0 | |
| 是 | 2 | |
采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。非正态分布计量资料以中位数(范围)表示；正态分布计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用乘积极限法(Kaplan-Meier法)计算在CK降至1 000 IU/L和血肌红蛋白降至正常水平所需时间，并绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。
共收集24例RM患儿，男16例，女8例；年龄4~15岁(中位年龄13岁)，因我科收治病例均为内科疾病患儿，病因方面均为非外伤等创伤性病因。根据病史及辅助检查，最终均明确病因。运动性病因14例(58.3%)，男11例，女3例；非运动性病因10例(41.7%)，男女各5例，包括感染7例，其他病因3例(热射病1例，内分泌代谢异常1例，药物原因1例)。7例感染患儿中6例考虑为病毒感染，其中1例明确为乙型流感病毒感染；其他病因中1例内分泌疾病患儿为肾小管酸中毒重度低钾血症引起，1例药物引起RM为二代抗精神药物喹硫平。两组间性别比较差异无统计学意义(χ2＝2.143，P＝0.204)。运动性RM患儿平均年龄(13.50±1.83)岁，非运动性RM患儿平均年龄(8.60±3.72)岁，运动性RM组年龄大于非运动性RM组，差异有统计学意义(t＝3.848，P＝0.002)。
24例患儿临床表现中(表2)，肌肉酸痛就诊20例，肌无力主诉就诊3例，伴有胸闷2例，伴有尿色改变5例；无症状患儿1例，为1个月前患过敏性紫癜，常规门诊复诊复查生化时诊断，追问病史就诊前1 d曾剧烈运动。1例药物引起的RM患儿查体发现皮肤发红，红斑面积约8 cm×9 cm，见图1。
24例横纹肌溶解症患儿临床表现[例(%)]
24例横纹肌溶解症患儿临床表现[例(%)]
| 临床表现 | 例数 | 运动性横纹肌溶解症(n＝14) | 非运动性横纹肌溶解症(n＝10) |
|---|---|---|---|
| 肌肉酸痛 | 20 | 14(70) | 6(30) |
| 肌无力 | 3 | 0(0) | 3(100) |
| 胸闷 | 2 | 1(50) | 1(50) |
| 尿色改变 | 5 | 5(100) | 0(0) |
| 无症状 | 1 | 1(100) | 0(0) |
24例患儿生化：CK中位数13 344(1 416~100 225)IU/L、肌红蛋白中位数1 826(142~5 895)IU/L、ALT中位数135(33~401)IU/L、AST中位数403(42~1 940)IU/L、LDH中位数739(233~7 539)IU/L。其中所有患儿均有CK升高，ALT升高19例，AST升高21例，LDH升高23例。
以CK升高严重程度进行分级：1 000~5 000 U/L为轻度升高，5 000~15 000 U/L为中度升高，>15 000 U/L为重度升高[1,2]。5例尿色异常患儿CK均为重度升高，CK值50 000~100 225 IU/L。对运动性RM及非运动性RM患儿CK水平进行分析，运动性RM组CK轻度升高1例，中重度升高13例；非运动性RM组CK轻度升高6例，中重度升高4例；两组比较差异有统计学意义(P＝0.009)。
所有患儿根据性别、年龄、病因、生化结果，进行McMahon风险评分，分值0分7例，1分2例，2分5例，3分6例，4分4例，所有患儿评分均<6分。
所有患儿采用综合治疗，包括休息、病因治疗、水化碱化治疗、对症处理。水化治疗按1 500~2 000 mL/(m2·d)，根据出量调整液体入量，碱化治疗按40~60 mL/(m2·d)。23例患儿均逐渐好转，临床症状在2~9 d内缓解，对所有患儿CK及血肌红蛋白下降情况进行分析，因部分患儿CK及血肌红蛋白监测尚未完全降至正常即出院，故采用生存函数Kaplan-Meier进行分析。结果显示CK降至1 000 U/L以下时间均值7.07 d，血肌红蛋白降至正常时间均值7.22 d(图2)。24例患儿中除1例热射病患儿因原发病严重死亡外，其余患儿均康复出院。随访至今(6个月~11年)所有患儿均未再次发生横纹肌溶解。
国际上对于RM尚缺乏统一标准，大多数文献以CK水平作为诊断标准，部分文献以临床症状为主，临床症状伴有CK升高即可诊断[3]。2020年Stahl等[1]对1968至2018年文献进行综述分析后推荐定义：急性病程；伴有CK水平>1 000 U/L/或CK>正常值上限5倍；临床可伴有肌无力、肌痛、肌肉肿胀等症状；排除肌炎、心脏、肾脏、神经系统基础疾病所致CK升高。本研究24例患儿均符合该诊断标准。有不到10%RM患者可伴有皮肤改变，包括局部发红或者伴有水疱，严重者可伴有坏死[4]，本研究中1例药物引起的RM患儿出现局部皮肤红斑，给予加强皮肤护理及避免局部受压后好转。
引起RM的病因包括大量饮酒、挤压伤、过度运动、癫痫发作、感染、药物作用、中毒、代谢性疾病、自身免疫性疾病等[5]。病因因年龄而异，儿童年龄组中，创伤、病毒感染、药物、运动最为多见，感染占比1/3[6,7,8]。Szugye[5]认为10岁之前以病毒感染和遗传性疾病病因较常见，运动、创伤和药物因素在青少年中较为常见。因我院儿科为内科病房，不收治创伤患儿，本研究病例中排名前3位的病因分别为过度运动、感染、药物，本研究运动性RM组患儿年龄大于非运动组RM患儿，两者差异有统计学意义(P<0.05)，与文献报道一致[5]。
运动性RM多因剧烈的重复性运动或未经常训练的人突然剧烈运动后发生，近年来，青少年运动性RM的发病率逐年增加，常在军训或体育考试前过度训练后出现。本研究24例患儿中14例为过度运动所致，多与运动方式不科学，突然增加训练量等相关。2013年高等学校田径协会指南中指出，避免运动相关危险因素，强调遵循5 d的运动适应期，以预防运动相关RM等疾病[9]。
感染是本研究的第2位主要病因。文献报道病毒感染占1/3以上；细菌感染、原虫感染也有报道[6]。本研究24例患儿中7例与感染相关，以病毒感染最为多见，7例患儿中6例考虑为病毒感染，其中1例明确为乙型流感病毒感染。其他病因中1例为服用二代抗精神药物喹硫平过量引起，RM为该药少见不良反应之一。1例患儿为重度低钾血症诱发RM，患儿13岁，因肾小管酸中毒导致低血钾(1.45 mmol/L)。严重低钾血症时钾释放减少，运动时肌肉血流量减少，从而导致肌肉缺血、糖酵解减少和脂解活性的激活；游离脂肪酸在细胞膜上积累，最终导致肌酶的渗漏、横纹肌溶解发生[10]。本研究另1例患儿为热射病，该患儿自幼诊断无汗症，因暑期外出乘坐闷热大巴后发生严重热射病，病情危重同时合并多脏器功能衰竭，最终抢救无效死亡。人体细胞能承受的最大热量和持续时间为核心体温42 ℃，持续45 min至8 h；持续暴露于极热高热环境后可发生热射病诱发RM发生。
部分遗传性疾病也可导致RM，多见于儿童反复出现RM。研究发现由于遗传易感性，部分人群在运动反应中发生肌肉分解的风险比其他人高[11,12]。RM患儿需警惕有无遗传性或先天性潜在疾病可能。本研究1例患儿在病史询问中诉自幼活动耐力差，易劳累，完善全外显基因及线粒体基因分析未发现明显相关致病突变；其余23例患儿为首次发作，既往史无异常，未行相关检查，随访也未再次发作。
RM可伴多项生化指标异常，但CK仍为最敏感及最特异的指标。血清CK水平在发病后12 h逐渐升高，3~5 d内达到峰值，6~10 d内恢复到基线[13]。血清CK水平为预测RM严重程度的重要指标，也是AKI的最佳预测因子[14]。部分文献把血肌红蛋白也作为AKI的预测因子[15,16]。当肌红蛋白尿的水平超过一定值时，会表现为尿液颜色改变，也代表较多肌肉组织被破坏。本研究24例患儿均伴有CK及血肌红蛋白升高，CK降至<1 000 IU/L以下平均7.07 d，血肌红蛋白降至正常平均7.22 d，恢复时间与文献报道相似[13]。本研究提示血CK是疾病严重程度的重要指标，在CK中重度升高患儿中，以运动性RM为主；本研究虽无发生AKI患儿，但所有尿色异常患儿均存在CK重度升高，也提示对于运动性RM患儿需更加积极处理及严密监测肾功能，避免发生AKI。
RM是AKI的常见原因之一[17]，成人报道RM致AKI的发生率为13%~50%[18]。儿童AKI的发生率低于成人，发生率约为5%[5]。McMahon评分是RM患者入院时预测肾功能衰竭需要肾脏替代治疗的风险或病死率的一种评分系统[2]。在预测风险方面，McMahon评分6分或6分以上比CK>5 000 U/L有更高的敏感性和特异性；6分及以上表明有发生AKI或透析的风险[19]。本研究中无1例患儿发生AKI，分析原因：儿童本身AKI发生率低且本组所有患儿McMahon评分均<6分，亦与本研究样本量偏少有关。
RM治疗方案虽然无统一指南和相关随机对照试验研究，但文献普遍认为保存肾功能与水化治疗是RM治疗的基石。快速开始静脉补液同时积极原发病治疗，可避免AKI等严重并发症[18,20,21]。本研究采用诊断后立即进行水化碱化治疗，效果良好，治疗期间加强护理，急性期相对卧床，密切监测尿量，注意定期翻身，检查皮肤情况，避免卧床过久发生并发症。本研究所有患儿均在诊断6h内给予液体输注，且大多数患儿在2 h内进行，推测也是本研究患儿未发生AKI的可能原因之一。
随着运动性RM的增多，RM患儿何时恢复运动也是临床面对的重要问题，目前尚无相关指南。通常建议临床症状消失，CK水平恢复正常，血尿肌红蛋白阴性后逐步恢复运动。恢复运动最初需逐渐恢复运动量、避免不科学运动方式[4,5]。本研中患儿均在CK恢复正常10~14 d后逐渐恢复常规体育活动，未再次发生横纹肌溶解发作。
综上，儿童RM病因以运动性、感染性多见，并发症相对成人发生率低。CK可作为诊断及判断严重程度的重要指标；运动性RM患儿CK水平升高更明显；剧烈运动前需逐步适应性训练、避免炎热及水分不足，减少运动性RM发生。早期积极给予水化碱化治疗，可避免严重并发症出现。但本研究作为单中心回顾性研究，存在一定局限性，尚需多中心大样本试验深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
