口腔黏膜病是发生在口腔黏膜及软组织上的类型各异、种类众多的疾病总称。在临床工作中，口腔黏膜病常表现为不典型损害或伴有全身损害等情况，再加上其更迭、重叠和共存的特性，口腔黏膜病的诊断常是临床难题。因此，本文提出口腔黏膜病的临床辨析策略：根据全面的病史采集和详细的临床检查，结合必要的辅助手段，充分利用文献、指南和共识，借助多学科专家会诊的模式，做到高效、正确的诊断和治疗。
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口腔黏膜病是发生在口腔黏膜及软组织上的类型各异、种类众多的疾病总称。在临床工作中，口腔黏膜病常表现为不典型损害或伴有全身损害等情况，再加上其更迭、重叠和共存的特性，口腔黏膜病的诊断常是临床难题。随着民众口腔保健意识的增强，口腔黏膜病患者的就诊率也在不断提高，临床医师应加强对口腔黏膜病相关专业知识的学习，避免误诊或漏诊。本文将结合近年口腔黏膜病相关的新技术和规范，对口腔黏膜病的临床辨析策略进行阐述，以期抛砖引玉，提高临床医师口腔黏膜病的诊治水平，更好地服务于患者。
多数口腔黏膜病都具有典型的损害特征，但在临床中疾病临床表现的多样性、不完善的前期治疗、继发感染及创伤等都可能导致不典型的临床损害。例如：黏膜类天疱疮可表现为牙龈充血伴白纹病损，仅根据临床表现有时与口腔扁平苔藓难以鉴别（图1）；副肿瘤性天疱疮常表现为唇红广泛血痂伴口内覆盖厚重假膜的广泛糜烂面，与多形红斑的口腔病损相似。临床损害的不典型性和相似性增加了诊断的难度。
更迭性是指同一疾病在不同阶段可出现不同类型的损害，如复发性唇疱疹唇红部的水疱早期破溃后即形成糜烂，在疾病后期则形成痂壳；相反，不同疾病在不同阶段也可能出现相同类型的损害，称为损害的重叠性，如疱疹性龈口炎后期也可能出现口腔黏膜的溃疡性损害。此外，不同口腔黏膜疾病可同时存在，如口腔扁平苔藓与盘状红斑狼疮共存（图2）。上述特点均增加了口腔黏膜病诊断及鉴别诊断的复杂性。
由口腔局部刺激因素导致的疾病往往单发于口腔，如残根、残冠导致的创伤性溃疡等。由于口腔黏膜和皮肤均从外胚层发育而来，一些皮肤黏膜疾病可单独或同时在口腔黏膜和皮肤上出现，如扁平苔藓，且口腔病损与皮肤病损具有不同的特点（图3，4）。
由于口腔黏膜是全身健康的窗口，多种系统性疾病可有相应的口腔表征，如艾滋病、血液疾病、肠道疾病的口腔表征，且部分系统性疾病往往以口腔作为早发、首发部位。因此，对于口腔黏膜病患者，不仅应关注口腔黏膜损害，还应综合全身状况进行判断。
鉴于口腔黏膜病与全身情况关系密切，全面而系统的病史采集是正确诊断的第一步。临床工作中需特别关注患者的年龄、性别、病程缓急、病损的复发性及持续时间、损害特点、诱因、是否伴有全身其他部位损害等。例如：临床上表现为口腔溃疡和糜烂的患者，根据诱因的不同诊断可能为创伤性溃疡、放射性口炎、化疗性口炎等；根据起病的快慢不同，急性可为疱疹性龈口炎、带状疱疹等感染性疾病或过敏性口炎、多形红斑等变态反应性疾病，慢性可为天疱疮、黏膜类天疱疮等大疱性疾病或口腔扁平苔癣、盘状红斑狼疮等斑纹类疾病，以及贫血、白血病等血液系统疾病。
由于多数口腔黏膜病都具有特殊的损害特征，因此详细的体格检查有助于识别口腔黏膜病的特征性表现从而正确诊断。
1.病损累及的部位和数量：复发性单纯疱疹、创伤性溃疡、口腔鳞状细胞癌、硬下疳等疾病往往累及单个部位，病损较局限；而疱疹性龈口炎、带状疱疹、多形红斑、复发性阿弗他溃疡、口腔扁平苔藓、天疱疮等疾病往往累及口腔多个部位，病损较广泛。
2.病损的形态特征：部分口腔黏膜疾病可根据其特征性口腔表现进行临床诊断，如三叉神经带状疱疹常表现为沿神经分布的水疱及糜烂，不越过中线；口腔扁平苔藓病损常表现为对称分布的树枝状或丘疹状白纹；复发性阿弗他溃疡病损常表现为“黄、红、凹、痛”。
在对口腔黏膜病患者查体时，不应仅局限于口腔黏膜，牙齿、颌面部、眼睛、头皮、皮肤、会阴、肛门、指（趾）甲等部位的病损同样具有重要的提示意义。如患者除复发性的口腔溃疡外，还伴有生殖器溃疡、眼炎等情况，则提示白塞病；除口干症状外，还有眼干、关节疼痛等情况，则提示应进一步排查干燥综合征。
辅助检查对口腔黏膜病明确诊断、判定疗效、监测不良反应及评估预后均有重要意义。口腔黏膜病临床工作中涉及的辅助检查项目主要包括以下两类。
（1）血液学检查：常用的血液学检查包括血常规、血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能、凝血功能、体液和细胞免疫学检查、感染性疾病标志物等。对于血液性疾病（各型贫血、白血病、出血性疾病）、糖尿病、感染性疾病（乙肝、丙肝）、性传播疾病（梅毒、艾滋病）的诊断具有重要提示意义，也用于口腔黏膜活检的术前检查。β-D-葡聚糖试验及半乳甘露聚糖抗原试验可协助诊断口腔黏膜深部真菌感染，而血清中免疫球蛋白轻链检测有助于淀粉样变的诊断。此外，目前已在临床中开展大疱性疾病抗体（包括抗Dsg1、抗Dsg3、抗BP180等抗体）的血清学检测，这也有助于天疱疮及黏膜类天疱疮等大疱性疾病的诊断。
（2）影像学检查：口腔黏膜病可为全身疾病的口腔表征，必要时需进行影像学检查辅助诊断，有时也需要通过影像学检查与牙体、牙周等相关疾病鉴别诊断。常用的影像学检查方式包括X线片、CT、MRI、超声、胃肠镜等，有助于诊断与口腔黏膜病相关的肿瘤（巨大淋巴结增生症、胸腺瘤、淋巴瘤）、感染性疾病（结核病）、自身免疫性疾病（干燥综合征）、胃肠道疾病（克罗恩病、溃疡性结肠炎、色素沉着息肉综合征）等。
（3）组织病理学检查：是口腔黏膜病诊断和鉴别诊断的重要方法，也是某些口腔黏膜病确诊的金标准。口腔黏膜病的病理学检查方法包括HE染色、直接或间接免疫荧光、抗酸染色、六胺银染色、刚果红染色、免疫组化等。组织病理学检查是诊断各型口腔斑纹类疾病、大疱性疾病、肿瘤等的重要方法；此外，其对口腔癌前病损上皮异常增生程度的判断及指导治疗方案的制订具有重要意义。但并非每一位患者都需要活检，且对于部分口腔黏膜疾病，活检需注意选好时机，可参考“23原则”：通过临床检查发现典型损害，或通过问诊和检查发现相关诱因的2种情况可暂不活检，应去除诱因后酌情治疗并定期随访观察；若临床表现不典型且病程较长、存在经久不愈糜烂病损或复诊时病情变化或怀疑癌变、以及需要入组进行科学研究的3种情况则需要进行活检［1］。
（4）基因测序检查：基因测序检查主要用于与口腔黏膜相关的一些全身综合征的诊断。目前临床上常用的基因测序相关检查方法为全基因组测序和全外显子组测序，可通过临床医师对临床表型详细且全面的描述，筛选目的基因并评估疾病所有相关的已知基因，并可鉴定和发现新的致病基因。部分罕见病口腔表征患者可能伴有相应的基因表达异常，如白色海绵状斑痣是由角蛋白K4、K13基因突变引起［2］，慢性皮肤黏膜念珠菌病可能由STAT1基因突变导致［3］，局灶性真皮发育不全综合征患者可能由PORCN基因突变所致［4］，先天性角化不良患者可能由DKC1基因突变所致［5］。
（1）口腔黏膜椅旁数字化显微检查和医用头戴式放大镜检查术：二者均可通过对微小、隐匿、疑难病的病损进行早期发现和监控，对肉眼不可见或不能清晰分辨的口腔黏膜显微结构进行检查，观察黏膜的色泽、透明度、黏膜表面质地和病损边界。其中，口腔黏膜椅旁数字化显微镜还可观察黏膜及黏膜下血管的分布模式和密度，有助于各类口腔癌前病损预后的判断。
（2）口腔黏膜自体荧光检查术：自体荧光技术是利用病变组织与其相应的正常组织对同一波长激发光源产生不同的光谱变化图，判定组织细胞改变的一种方法。该技术可用于口腔黏膜潜在恶性病损癌变、癌性病损的初筛，辅助确认口腔黏膜潜在恶性病损组织学检查位点和高危病损范围。
（3）口腔黏膜内镜窄带成像检查术：窄带成像是一种利用窄带光谱增强黏膜下毛细血管成像从而实现对其进行观察的技术。该技术可以帮助检查者看到普通白光内镜下无法看到的黏膜下毛细血管形态与结构，有助于疾病的辅助诊断，特别是在癌前病损恶变的早期筛查中，具有实时、快速和无创的特点。
（4）口腔黏膜脱落细胞学检查术：口腔黏膜脱落细胞学检查术是通过特定工具（如毛刷、刮片）采集口腔黏膜脱落细胞，经染色后用显微镜观察其形态，并可通过DNA定量检测系统检测脱落细胞的细胞核DNA含量，用以协助诊断口腔黏膜疾病的一种技术，常用于口腔黏膜潜在恶性疾患、天疱疮、疱疹性口炎等疾病的辅助诊断中。
（5）口腔黏膜活体染色技术：口腔黏膜活体染色检查术是一类用于口腔黏膜潜在恶性疾患筛查的无创性辅助诊断技术，临床上以甲苯胺蓝最常用，该染料与细胞核内的DNA及细胞质内的RNA有极强的亲和力，能迅速使癌变组织着色，可能指示潜在可疑或早期恶性病损，可指导选择活检部位，为制订后续诊疗计划提供依据。
若通过病史采集、体格检查、无创或微创性辅助检查暂不能明确诊断，且患者不接受或无法配合完成进一步检查，临床医师可根据临床经验在安全的前提下适当运用治疗性诊断。通过患者治疗反应及时调整方案，若治疗效果不佳，则需考虑进一步检查。
口腔黏膜病的病损大多位置表浅、易于检查和进行临床图像采集，国内外的口腔黏膜医师已总结出版了一批载有丰富的临床病例图片的图谱或专著，如《案析口腔黏膜病学》、Case-based Oral Mucosal Diseases等，便于临床医师查阅，以加深对常见口腔黏膜疾病罕见临床表现以及罕见口腔黏膜疾病的理解。同时，随着国内外口腔黏膜病专家和学会之间的相互交流，形成了口腔黏膜疾病的诸多共识及指南（表1），临床工作中则需根据这些指南更规范地对口腔黏膜疾病进行诊治。此外，随着互联网的普及和网络资源的开放，使世界范围内的相关资料能及时被获取，其中不乏国内学者结合切身临床和研究经验以及我国临床医师的具体实际，提出口腔黏膜病的诊疗新观点供临床医师参考，如口腔扁平苔藓活检时机选择的“23原则”［1］、部分传染病或系统性疾病的口腔表现可利用“三错一变”（错龄、错位、错效、罕见损害变常见）的策略辅助诊断等［6］，有助于指导临床医师在具体情况下更好地认识口腔黏膜病的诊断标准。
口腔黏膜病的相关指南与共识
口腔黏膜病的相关指南与共识
| 疾病分类及名称 | 国内外指南及专家共识 |
|---|---|
| 口腔黏膜感染性疾病 | |
口腔念珠菌病 | 口腔念珠菌病诊断与治疗指南（2021）a；Clinical practice guideline for the management of Candidiasis：2016 update by the Infectious Diseases Society of America［7］ |
带状疱疹 | 带状疱疹中国专家共识［8］；European consensus-based（S2k）guideline on the management of herpes zoster：guided by the European Dermatology Forum（EDF）in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology（EADV），part 2：treatment［9］ |
手足口病 | 手足口病诊疗指南（2018年版）［10］；肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识［11］ |
疱疹性咽峡炎 | 疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识（2019年版）［12］ |
结核病 | 肺结核诊断标准（WS 288-2017）［13］；结核病病原学分子诊断专家共识［14］；中国结核病病理学诊断专家共识［15］ |
| 口腔黏膜溃疡类疾病 | |
复发性阿弗他溃疡 | 复发性阿弗他溃疡诊疗指南（试行）［16］；复发性阿弗他溃疡疗效评价的试行标准［17］ |
口腔黏膜炎 | 抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识［18］；放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识（2019）［19］；MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy［20］；Clinical practice guideline for the prevention of oral and oropharyngeal mucositis in pediatric cancer and hematopoietic stem cell transplant patients：2021 update［21］ |
| 口腔黏膜大疱性疾病 | |
天疱疮 | 寻常型天疱疮诊断和治疗专家建议（2020）［22］；Pemphigus. S2 Guideline for diagnosis and treatment：guided by the European Dermatology Forum（EDF）in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology（EADV）［23］；Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the European academy of dermatology and venereology（EADV）［24］；Japanese guidelines for the management of pemphigus［25］；British Association of Dermatologists′ guidelines for the management of pemphigus vulgaris 2017［26］ |
黏膜类天疱疮 | European guidelines（S3）on diagnosis and management of mucous membrane pemphigoid，initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology：part Ⅰ［27］；European guidelines（S3）on diagnosis and management of mucous membrane pemphigoid，initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology：part Ⅱ［28］；Japanese guidelines for the management of pemphigoid（including epidermolysis bullosa acquisita）［29］ |
| 口腔黏膜斑纹类疾病 | |
口腔扁平苔藓 | 口腔扁平苔藓诊疗指南（试行）［30］；European S1 guidelines on the management of lichen planus：a cooperation of the European Dermatology Forum with the European Academy of Dermatology and Venereology［31］；French guidelines for the management of oral lichen planus（excluding pharmacological therapy）［32］ |
口腔白斑病 | 口腔白斑病的定义与分级标准（试行）［33］；Management of oral leukoplakia：a position paper of the Society of Oral Medicine，Chinese Stomatological Association［34］ |
口腔黏膜下纤维性变 | 口腔黏膜下纤维性变诊断与临床管理指南（2021） |
| 唇舌疾病 | |
灼口综合征 | 灼口综合征临床实践循证指南［35］ |
| 性传播疾病 | |
梅毒及淋病 | 梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南（2020年）［36］；2020 European guideline on the management of syphilis［37］；Update to CDC′s treatment guidelines for gonococcal infection，2020［38］ |
艾滋病 | 中国艾滋病诊疗指南（2018版）［39］；Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults：2020 recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel［40］；2014 European guideline on HIV testing［41］ |
注：a待发布
口腔黏膜病一般以中老年患者居多，常伴有其他系统性疾病，虽就诊于口腔黏膜病科，但部分治疗有时需要在其他科室进行。此外，由于口腔黏膜病与全身疾病密切相关，在临床工作中有时遇到的“口腔黏膜疑难病例”，在其他科室可能是常见病。因此，开展多学科的交流与合作对口腔黏膜病的诊治十分重要。
口腔黏膜病的临床辨析策略见图5。包括：①根据患者年龄、性别等基本信息初步筛选出可能的口腔黏膜病种类；②根据患者起病和病程进一步缩小疾病范围，需考虑急性还是慢性病、疾病是否有复发性、持续时间等；③在缩小范围后，根据损害的典型临床表现即可对部分疾病作出临床初步诊断；④若某些损害不典型，要积极寻找诱因，如创伤史、感冒发热史、用药史等，可为临床诊断提供重要信息；⑤由于口腔黏膜病与全身疾病密切相关，口腔以外其他部位的病损，也可为疾病的诊断提供依据；⑥在临床初步诊断后，结合必要的辅助检查或诊疗性诊断确诊。
需要注意的是，对于部分疑难口腔黏膜疾病的诊断，在确诊前需用到较多的辅助检查方法，若结合患者病史和临床表现难以诊断，需积极考虑组织活检。此外，临床医师应基于自身临床经验，结合查阅的相关文献、指南、专家共识及标准，与上级专家联合会诊，尽量高效、正确地诊治疾病。例如，若临床医师怀疑患者可能为口腔黏膜大疱性疾病，应积极考虑活检明确诊断，若活检结果提示为此类疾病，则需按照国内外指南或专家共识上相应的诊断标准完善诊断依据，补充用药前相关检查后再行系统性治疗。若患者出现皮肤病损或合并其他系统性疾病，则需要与相应科室专家共同会诊，设计个性化治疗方案。
综上，口腔临床医师在临床工作中，除需加强对口腔黏膜病相关基础知识的学习外，还应对获得的临床信息深入挖掘和分析，树立全身与局部关联的诊治思路，不断积累临床经验。对疑难病例，可通过查阅相关文献有针对性地选择相应的辅助检查方法，并借助于多学科专家会诊模式，尽早对疾病进行确诊和治疗。
所有作者声明不存在利益冲突
患者男性，54岁，以“舌头疼痛1年”为主诉就诊。现病史：1年前患者无明显诱因开始出现舌头疼痛，进食辛辣刺激性食物疼痛加重。否认口干、眼干、关节疼痛。患者体质较好，不易感冒，睡眠一般，大小便正常。否认系统病史、传染病史、药物过敏史及家族史。临床检查：口内湿润度可，腭部、舌背、双侧舌腹散在充血发红面；舌背黏膜苍白，舌乳头萎缩。全身皮肤未见明显异常。辅助检查（括号中为参考值）结果，血常规：红细胞计数3.73×1012/L↓［（4.3~5.8）×1012/L］，血红蛋白浓度88 g/L↓（115~150 g/L），红细胞平均体积115.80 fl↑（82~100 fl），平均血红蛋白量38.6 pg↑（27~34 pg），红细胞体积分布宽度-SD 53.20 fL↑（38.7~49.3 fl）。血清叶酸5.96 nmol/L↓（11~54 nmol/L），血清维生素B12 68 pmol/L↓（74~516 pmol/L）。
1.根据患者的基本信息和主诉，可基本排除以下哪种疾病（）
A.灼口综合征 B.口腔扁平苔藓
C.接触性口炎 D.口腔鳞状细胞癌
2.通过问诊和检查，结合主诉，最有可能的诊断是（）
A.灼口综合征 B.口腔扁平苔藓C.口腔白斑病 D. 萎缩性舌炎
3.为了明确诊断，最重要的检查是（）
A.血液学检查 B.影像学检查C.组织病理检查 D.基因测序检查
4.该患者的最终诊断最可能是（）
A.缺铁性贫血口腔表征 B.巨幼细胞性贫血口腔表征 C.再生障碍性贫血口腔表征 D.白血病口腔表征
5.该患者下列疾病管理中最恰当的是（）
A.血液科进一步就诊 B.加强锻炼C.补充铁 D.观察
