周期性呕吐综合征是病因尚不明确的功能性胃肠病，以儿童发病为主。随着儿科医师对该病认识的不断提高，该病的治疗显得尤为重要。本文根据目前的研究进展，阐述该病的治疗策略，包括前驱期、呕吐期、恢复期和发作间期/无症状期的药物剂量、给药方式，更好地帮助广大儿科医师优化治疗方案。
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周期性呕吐综合征(cyclic vomiting syndrome，CVS)表现为刻板、反复发作的呕吐，呕吐可持续数小时至数天，无症状间隔期可持续数周至数月。呕吐可为散发或有规律地发作，其特点是每次发作在一天的同一时间，通常是深夜或清晨。CVS可发生于婴儿期至成年后的中年时期，发病高峰期为2~7岁。目前该病病因尚不明确，没有明确的病理生理学机制及特定的生物学标记物，被归类于功能性胃肠道疾病。根据目前研究，该病可能的病因包括遗传因素，例如线粒体DNA突变、1型大麻素受体和μ阿片受体基因的多态性，及下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴、内源性大麻素系统以及自主神经系统功能障碍[1,2]。一些研究显示，CVS与偏头痛有一定的关系，并且治疗偏头痛的药物对CVS有效，约50%的患者可能发展为偏头痛。许多患儿能在青少年时期缓解，极少数患儿会持续到成年[3]。
该病可分为四期：前驱期、呕吐期、恢复期、发作间期/无症状期[4,5]。按发作的严重程度及频率可分为2级：(1)轻度：1年内发作<4次，不影响学习与生活；(2)中/重度：发作≥4次/年，每次持续>2 d；伴随严重的呕吐及恶心；需要反复住院和(或)急诊诊疗；不能保证正常生活[6]。有研究提示部分CVS患者有一定的诱因，可能包括心理压力、情绪改变、假期、睡眠不足、剧烈运动、感染和月经。也有一部分特定的食物为触发因素，例如巧克力、奶酪、咸或酸的食物[3]。
国外研究提示该病儿童的患病率波动于0.04%~6.1%，发病率(3~3.5)/10万[3,7]，其中哥伦比亚基于人口调查的研究提示，<1岁的婴儿CVS患病率为3.8%，1~4岁的儿童患病率为6.1%[8]。在成人中，美国的CVS患病率为2%，加拿大为0.7%，英国为1%，成人CVS的平均发病年龄在22岁左右[7]。我国目前缺乏该病的流行病学资料。关于CVS的诊断标准，参见神经系统疾病中的国际头痛疾病分类Ⅲ，消化系统疾病中的罗马Ⅳ，北美儿科胃肠学、肝病学和营养学会(North American Society for Pediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition，NASPGHAN)中关于CVS的诊断标准[9]。以下为罗马Ⅳ的诊断标准：(1)6个月内，至少有2次或更多次数的持续性恶心和阵发性呕吐，可持续数十小时至数天；(2)发作呈模式化；(3)间歇期约为数周至数月，发作后可恢复至基线健康水平；(4)经适当的医疗评估后，症状不支持其他诊断。
目前对CVS的治疗主要分为以下4个方面[9]：(1)建立良好的生活方式；(2)前驱期予以药物中断发作；(3)发作期予以支持治疗；(4)发作间期予以预防性治疗。主要目标是减少发作的频率和严重程度，提高生活质量，减轻对生长发育的影响。
在无症状期，最重要的是建立良好的生活方式，避免已知的诱发因素(例如睡眠剥夺、特定的食物、压力、兴奋等)，均能有效减少发作频率。一项研究显示，单独改善生活方式可减少70%患者的发作频率[10]。对于有不良睡眠习惯的患儿，避免熬夜及夜间使用电子产品。对于有明确不良心境的患儿，减少压力及心理干预，能有效减少由压力诱发的发作。对于合并有体位直立性心动过速综合征(postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS)的患儿，保持充足的液体量摄入也许能减少呕吐发作。在剧烈体育运动前，适量补充含糖饮料，可以预防低血糖发作。经常锻炼身体，可以提高线粒体功能。
前驱期予以药物治疗，如若成功，可中止呕吐发作。儿童患者单独予昂丹司琼也许有效。有偏头痛相关症状的，可予以治疗偏头痛的药物，>12岁的儿童可应用曲坦类药物，皮下注射舒马曲坦和吸入舒马曲坦或佐米曲坦比口服剂型效果更好，口服剂型因反复呕吐而不能达到有效的吸收[11,12]。神经激肽-1(neurokinin-1)受体拮抗剂，目前被证明在前驱期应用能够有效止吐，例如阿瑞匹坦。对于呕吐发作时间非常固定的患者，可在发作前至少30 min予以阿瑞匹坦[13]，详见表1中的3 d方案。
周期性呕吐综合征药物治疗[2]
周期性呕吐综合征药物治疗[2]
| 前驱期治疗 | |||
|---|---|---|---|
| 偏头痛相关药物 | |||
| 舒马曲坦：发作时20 mg吸入，2 h内可重复1次，或3~6 mg/次，皮下注射 | |||
| 不良反应：胸及颈部灼热感、头痛、冠状动脉痉挛 | |||
| 可选药物：利扎曲坦、佐米曲坦、夫罗曲坦 | |||
| 止吐药 | |||
| 昂丹司琼：儿童0.15 mg/(kg·次)，每4~6小时，静脉/口服/直肠/外用；成人8 mg/次，每8小时1次 | |||
| 不良反应：头痛、口干、嗜睡 | |||
| 可选药物：格拉司琼 | |||
| 神经激肽-1受体拮抗剂 | |||
| (1)阿瑞匹坦(疗程3 d) | |||
| <15 kg：第1天80 mg/次，口服，1次/d；第2~3天，40 mg/次，口服，1次/d | |||
| 15~20 kg：80 mg/次，口服，1次/d，共3 d | |||
| >20 kg和成人：第1天125 mg/次，口服，1次/d；第2~3天，80 mg/次，口服，1次/d | |||
| (2)福沙吡坦：第1天150 mg/次，静脉，1次/d；第2~3天予阿瑞匹坦口服，1次/d | |||
| 镇静药 | |||
| (1)劳拉西泮：儿童0.05~0.1 mg/(kg·次)，每6~8小时1次，静脉/口服/肌注 | |||
| 不良反应：镇静，呼吸抑制 | |||
| (2)氯丙嗪：儿童0.5~1 mg/(kg·次)，每6小时1次，静脉/口服；成人25 mg/次，每6小时1次，静脉/口服 | |||
| 不良反应：嗜睡、低血压、惊厥、肌张力异常 | |||
| (3)苯海拉明(可与氯丙嗪共用)：儿童1.25 mg/(kg·次)，每6小时1次，静脉/口服 | |||
| 成人25~50 mg/次，每6小时1次，静脉/口服 | |||
| 不良反应：低血压、镇静、眩晕 | |||
| 止痛药 | |||
| 酮咯酸：儿童0.5~1 mg/(kg·次)，每6小时1次，静脉/口服；成人30 mg/次，每6小时1次，静脉/口服 | |||
| 不良反应：消化道出血、消化不良 | |||
| 预防治疗 | |||
| 三环类抗抑郁药(≥6岁一线治疗) | |||
| 阿米替林：儿童0.2~0.5 mg/kg起始，目标量1.0~1.5 mg/(kg·d)，每周增加5~10 mg | |||
| 成人25 mg/d起始，最大量100 mg/d，分次口服 | |||
| 不良反应：镇静、心境改变、心悸、抗胆碱能反应、QTc延长 | |||
| 可选药物：多赛平、甲阿米替林、去甲丙咪嗪 | |||
| 抗惊厥药 | |||
| 托吡酯：儿童1.0~2.0 mg/(kg·d)，口服，分2次 | |||
| 成人25 mg/d起始，每周增加25 mg至最小有效剂量，最大量100 mg/d | |||
| 苯巴比妥：儿童2~3 mg/(kg·d)，口服，分次服用 | |||
| 不良反应：镇静、认知障碍 | |||
| 可选药物：左乙拉西坦、唑尼沙胺、丙戊酸、卡马西平 | |||
| 神经激肽-1受体拮抗剂 | |||
| 阿瑞匹坦：体重>60 kg，125 mg/次，口服，1周2次 | |||
| 体重40~60 kg，80 mg/次，口服，1周2次 | |||
| 体重<40 kg，40 mg/次，口服，1周2次 | |||
| 线粒体补充剂 | |||
| (1)左卡尼汀：50~100 mg/(kg·d)，最大量2 g/d，口服；成人1 g/次，口服，2次/d | |||
| 不良反应：腹泻、体臭 | |||
| (2)辅酶Q10：10 mg/(kg·d)，分2次，口服，最大量600 mg/d，口服，分2次 | |||
| (3)核黄素：10 mg/(kg·d)，分2次，最大量400 mg/d，口服，分2次 | |||
| 其他药物 | |||
| (1)普萘洛尔：0.25~1 mg/(kg·d)，分次2~3次，口服 | |||
| 不良反应：低血压、心动过缓、疲劳、抑郁 | |||
| (2)米氮平：起始7.5 mg/d，口服，逐渐增量至最小有效剂量，最大量30mg/d | |||
| (3)赛庚啶：儿童0.25~0.50 mg/(kg·d)，口服，分次或睡前(一线治疗≤5岁) | |||
| 成人4 mg/次，口服，2次/d或8 mg/次，口服，睡前 | |||
| 不良反应：镇静、体重增加、抗胆碱能反应 | |||
呕吐发作期，支持治疗为主，液体疗法维持体内酸碱、电解质平衡。有推荐予糖浓度5%~10%的0.45%氯化钠注射液补液治疗[9]。另外，保持安静，减少声、光刺激有助于避免诱发恶心及呕吐。
当前驱期中止呕吐治疗失败后，进入了呕吐发作期。此期可根据临床症状对症予以止痛、镇静、止吐药物，例如此期经常应用的止吐药昂丹司琼只能减轻呕吐、恶心，但不能终止呕吐发作，单纯增加剂量，只能增加该药的不良反应[14]。常见的镇静药，例如苯海拉明、劳拉西泮或氯丙嗪联合苯海拉明镇静[9]，有可能暂时缓解症状。国外有推荐酮咯酸作为首选止痛药[9]，但该药为毒麻药，需麻醉医生协助方可应用，并需注意该药的不良反应。具体药物用量详见表1。
对于中、重度的CVS患者，除了需要在发作间期改善生活方式外，预防性药物治疗必不可少。目前NASPGHAN推荐单药治疗[15]，从最小剂量起始，根据症状缓解程度调整药物剂量。若一线药物治疗失败，可选择二线治疗或联合用药治疗。目前推荐≤5岁儿童，赛庚啶[0.25~0.5 mg/(kg·d)，口服，分次或睡前，最大量8 mg/d]为首选药物，不良反应较轻，常见食欲增加、体重增加、嗜睡等表现；≥6岁儿童，阿米替林[0.2~0.5 mg/(kg·d)起始，口服，分2~3次，目标量1.0~1.5 mg/(kg·d)，每周增加5~10 mg]为首选药物。用药前监测心电图、甲状腺功能、眼压。若阿米替林的剂量>1 mg/(kg·d)，需要监测心电图，有条件的医院可监测阿米替林的血药浓度(>150 μg/L，治疗量)[16]。若阿米替林剂量为1.0~1.5 mg/(kg·d)，血药浓度高，可能是由于CYP2D6和CYP2C19基因突变，导致了药物代谢缓慢。反之，若药物剂量在1.5~3.0 mg/(kg·d)，血药浓度低，则提示代谢增快，需增加药物剂量至治疗量水平，但需严密监测心电图、血药浓度[4]。用药后若不能耐受阿米替林的不良反应，则可以换用多赛平、甲阿米替林、去甲丙咪嗪[2]。若一线药物治疗效果不佳，可予以二线治疗药物普萘洛尔[0.25~1.00 mg/(kg·d)，分次2~3次，口服]，需监测心电图、血压。
如果以上药物治疗失败，目前可以选择阿瑞匹坦、抗惊厥药、钙离子通道拮抗剂(表1)。阿瑞匹坦1周2次用药可获得部分或完全缓解[13]。托吡酯[17][1.0~2.0 mg/(kg·d)，口服，分2次]和苯巴比妥[18][2~3 mg/(kg·d)，口服，睡前或分次]在治疗偏头痛型的CVS中有效，但需注意神经系统不良反应。其他药物例如唑尼沙胺、左乙拉西坦在部分成人中有效，儿童缺少用药经验[6,19]。但以上治疗偏头痛、癫痫的药物，需要神经科医师评估后用药。米氮平适合有焦虑和抑郁的患者，有助于改善睡眠及增加食欲[20]。线粒体补充剂[15]，例如核黄素、辅酶Q10、左卡尼汀可作为治疗CVS的辅助用药(表1)，一般分别与阿米替林、赛庚啶联用。
目前难治性CVS定义是经正规治疗后，疾病发作较治疗前无改变，甚至加重，4周以上不能上学者[4]。一部分经标准化药物治疗，仍反复发作的难治性CVS需要联合用药。但调整治疗前，需要进行如下排查：(1)诊断是否正确？(2)是否有持续存在的诱发因素？(3)是否有中毒的可能(有无滥用毒麻药的可能)？(4)若应用阿米替林治疗，是否达到治疗量的血药浓度？如果排除以上因素存在，则需要联合用药治疗，并需要心理、神经、精神、消化、营养等多学科合作，共同制定康复治疗方案。目前文献中所推荐的联合药物治疗方案[4,21,22]如下：阿米替林+普萘洛尔、阿米替林+托吡酯、阿米替林+阿瑞匹坦、多赛平+赛庚啶+丙戊酸。笔者所在首都医科大学附属北京儿童医院消化科，对近10年CVS患儿进行回顾性研究(见本刊《儿童周期性呕吐综合征联合用药的治疗效果及临床特点随访》)发现，三种联合药物治疗方案：赛庚啶+普萘洛尔、阿米替林+普萘洛尔、多赛平+丙戊酸+赛庚啶，在治疗效果上差异无统计学意义。
可以根据CVS分型，予以不同的治疗方案。偏头痛相关的CVS，可予以阿米替林及曲坦类药物[23]。Sato亚型，合并高血压，通常有HPA轴异常，呕吐发作早期可合并升高的前列腺素E2、促肾上腺皮质激素、皮质醇、儿茶酚胺类、抗利尿激素[24]。治疗上可以阿米替林，急性期高血压予以血管紧张素转换酶抑制剂及β受体阻滞剂治疗。线粒体功能缺陷的CVS，可予以阿米替林+辅酶Q10和(或)左卡尼汀、叶黄素[25,26,27]。有研究提示疗程3~4个月后，患者体能可得到明显改善[4]。与月经周期相关的CVS，可予低剂量雌激素避孕药90 d或注射长效甲羟孕酮[4]。基因突变通过影响离子通道(RYR2、SCN4A)、轴突运输(KIF1B)、能量产生(TRAP1)扰乱应激反应，文献提示RYR2基因突变的亚型中，予普萘洛尔治疗有良好效果[28]。
CVS严重影响患儿的生活质量，对其家庭造成一定的经济、心理压力。目前，该病已经被越来越多的医生识别、诊断、治疗，但面临的主要问题是比较高的反复住院/就医率。因其具体病因尚不明确，到目前为止，治疗方案仍属于经验性治疗。未来，希望随着对其病因的深入研究，能有突破性的治疗方法。
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