胆总管囊肿是中国儿童高发先天重大胆道畸形之一，可导致癌变。癌变与年龄、胰胆合流异常、手术及方式、胆道梗阻、胆道结石等多种因素有关。本文对胆总管囊肿恶变的临床表现、恶变机制、发生部位、病理类型、危险因素等方面的研究进展进行综述。
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胆总管囊肿（choledochal cysts, CDC），也称先天性胆管扩张症（congenital biliary dilation, CBD），是重大先天胆道畸形，在亚洲尤其在中国高发[1]，可导致癌变[2]。Irwin[3]于1944年报道了第一例恶变病例。彻底切除囊肿是预防癌变发生的治疗原则。同时，手术时机与癌变发生率密切相关。以往研究显示延期进行根治手术，即使囊肿完全切除，患儿术后胆管恶变率仍高于普通人[4,5,6]，所以胆总管囊肿早期根治、密切随访对恶变的预防、早期诊断及治疗至关重要。本综述旨在对胆总管囊肿恶变的发病率、临床表现、诊断、机制、好发部位、病理类型、危险因素、治疗与预后等进行回顾性分析。
胆总管囊肿的恶变率为10%~20%[6,7,8,9,10]。恶变率随年龄增长阶梯型增高[7,11]，每10年为一个阶梯[11]。以往报道60岁以上患儿恶变率可达50%[5]。未接受根治手术组恶变率明显高于接受手术组。Watanabe等[12]报道接受手术组术后恶变率为0. 7%~6. 9%[6,12]，未接受手术组恶变率为10%~16. 2%[6,12]。恶变率与CDC发病地域性[1]一致，亚洲高发。亚洲CDC患儿恶变率为18%，明显高于美国患儿（6%)[13]。
胆总管囊肿恶变的临床表现包括腹痛、发热、黄疸、腹部包块，体重减轻等症状[8,12,13,14]。在未行手术治疗的患儿中，容易被CDC原发临床症状所掩盖而被临床医师忽视。高龄CDC患儿出现黄疸和肝功能损害，应警惕恶变的可能[14]。
目前，超声是诊断胆总管囊肿恶变首选的影像学手段[15]。主要表现为囊肿壁不规则增厚、僵硬，或胆管内出现不明原因的肿物。磁共振胰胆管造影显示胆道系统内充盈缺损提示可能存在肿瘤[16]，但不能作为金标准。CT可辅助了解癌变部位及其与周围组织关系。经内镜下逆行胰胆管造影可在直视下发现胆管的微小癌变，并取活检进行病理学检查[8]。肿瘤标志物CA19-9，CA-125, CEA等[1]与胆道癌症相关，其中CA19-9特异性最高。85%的胆管癌患儿CA19-9升高，40%~50%的患儿CA-125升高，30%的患儿CEA升高。CEA和CA-125水平在其他肿瘤和炎性疾病中也会上升[17]。Lee等[6]报道CA19-9>37 U/L高度提示恶变，因此建议老年CDC患儿应常规检查CA19-9. CDC恶变需病理结果确诊。
综上，癌变临床表现可能非特异性。临床医师需警觉，尤其对年龄大的患儿，密切随访，定期复查B型超声、肿瘤标志物CA19-9，必要时行磁共振胰胆管造影，CT甚至经内镜下逆行胰胆管造影，最终通过病理活检明确诊断。
胆总管囊肿恶变机制不明。Babbitt[18]发现大多数CDC患儿存在胰胆合流异常（pancreaticobiliary malunion，PBMU)，胰液胆汁通过共同管双向反流，尤其是胰液在胆囊中浓缩会损伤胆管黏膜，导致胆管慢性炎症，继而诱导胆管上皮发生肠上皮或胃黏膜上皮化生，最终形成癌前病变[19]。Muraki等[20]认为，胆管上皮长期暴露在反流的胰液中可能是胆管细胞恶变的原因。组织学发现，胆囊和胆管上皮均可见乳头状上皮增生、炎性浸润和间质纤维化。关于术后恶变发生，Watanabe等[12]认为虽然囊肿切除和胆道重建将胆汁和胰液通路分开，但是胆汁和胰液混合物在术前已造成致癌作用。
基因突变和致癌物质在恶变中也起作用。Tomono等[21]发现62. 5%的恶变患儿存在K-ras基因突变。Funabiki等[22]证明P53在恶变中起作用。Schwab等[23]发现CDC患儿存在K-ras，P53和RBM10突变。Chu等[24]将胆总管囊肿引起的胆管癌的发病机制与miR-200家族下调相联系，该家族通过ZEB-1介导的上皮间质转化（EMT）激活发挥作用。Yuichiro等[25]认为IL-33过度表达可能为PBM患儿胆囊黏膜提供致癌微环境。Brychtova等[26]发现高浓度的胆汁酸会通过S1PR2通路诱发胆管上皮化生导致恶变。
因此尽早根治，切断癌变通路，有利于降低远期癌变发生。
未接受手术组与接受手术组恶变好发部位不同。Jabłońska[2]报道未接受根治手术组恶变好发于肝外胆管（50%~62%)，胆囊(38%~46%)、肝内胆管（2. 5%)、肝脏(0. 7%）和胰腺(0. 7%)。He等[5]数据显示胆总管占好发部位的67%，另外20%和13%的肿瘤发生在胆囊和肝内胆管。Sastry等[9]报道70. 4%的恶变发生于肝外胆管和囊壁，23. 5%的恶变发生在胆囊。接受手术组术后恶变的好发部位为吻合口（34. 8%，8/23）、肝内胆管（26. 1%，6/23）、胆总管胰腺段（26. 1%，6/23）和囊性扩张的肝内胆管（13. 0%，3/23 ）[12]。随着对疾病病理改变的认知，CDC手术逐步由早期囊肿/胆囊空肠内引流发展至目前公认的囊肿胆囊完全切除+肝管空肠吻合术。以上文献统计手术组癌变跨越时间大，与接受手术术式及残余囊肿可能相关。如Oh等[27]报道1例27岁患儿行肝管空肠吻合术，术后16年CT显示胰头内肿块，病理确诊为腺癌，后行胰十二指肠切除术和辅助化学药物治疗。
癌变在Todani分型中占比：Ⅰ型5. 8%~11. 4 %[4,5,9], Ⅱ型4. 3%[9]，Ⅲ型4. 0%[9], Ⅳ型8. 3%~11. 1%[4,5,9]。
恶变病理类型以腺癌为主。Singham等[1]报道腺癌占比73%~84%，其次是间变性癌（10%)、未分化癌（5%~7%)、鳞癌（5%）和其他类型（1. 5%)。以往亦报道一些罕见的病理类型包括胆管黏膜施旺细胞的错构瘤变[28]，神经内分泌癌[29]，广泛肉瘤样变的低分化腺癌[30]等。
综上，完全切除囊肿，避免胆总管近远端残留囊肿导致癌变很重要。术后需密切随访，尤其注意Todani Ⅳ合并型肝内胆管囊状扩张远期癌变可能。
PBMU导致胆囊癌发病率为88. 1%，胆管癌的发病率为7. 3%。CDC伴PBMU胆囊癌发病率为62. 3%，胆管癌发病率为32. 1 %[31]。PBMU通过多个途径诱发癌变[8,21,23,32]，胰液通过共同管反流导致胆管内皮细胞慢性炎症，及胆囊内胆汁浓缩加剧致癌作用有关[18,19,20]。
长期胆汁淤积导致胆石症，继而引发肝外胆管慢性炎症，增加癌变风险。以往报道发现恶变CDC患儿中胆石症发生率为100%（12/12）。无恶变患儿胆石症发生率为34. 9%（36/103 ）[33]。此外，肝外胆管癌患儿中52. 6%存在胆石症[34]。
多因素分析证实胆道梗阻（结合胆红素升高为指标）是恶变的危险因素[33]。恶变患儿黄疸发生率为66. 7%，明显高于非恶变患儿（16. 9%) [14]。胆道梗阻引起胆道慢性炎症，同时激活胆汁酸可导致癌变。
恶变率随年龄的增长而升高：Bismuth等[32]报道10岁以下CDC恶变率为0. 7%，11~20岁恶变率为6. 6%，20岁以上恶变率升至14. 3%。Sastry等[9]报道未成年患儿恶变率为0. 4%，成年后恶变率为11. 4%，60岁以上患儿恶变率达38. 2%。
延期进行根治手术，即使囊肿完全切除，术后患儿癌变率明显高于早期手术患儿：Watanabe等[12]统计了1353个CBD患儿，显示手术年龄在0~9岁恶变率为0% （0/461）；10~19岁为0% （0/88）；20~29岁为2. 3% （3/130）；30~39岁为5. 7%（6/106）；40 ~49岁为25. 2%（34/135）；50~59岁为39. 7% （62/156）；60~69岁为43. 1% （53/123）；70~79岁为49. 2%（31/63）；80~89岁为75. 0%（6/8）。癌变最早可发生在3岁[35]。以往报道病理结果显示其囊肿近远端均发现管状腺癌，同时侵犯淋巴血管因此，尽早行根治手术是防止癌变的重要手段。
未接受根治手术组癌变率16. 2% (219/1353)，明显高于接受根治手术组0. 7%（9/1291）[12]。胆总管囊肿的术式由外引流术、囊肿/胆囊-空肠吻合内引流术，逐渐发展至囊肿切除+肝管-空肠吻合术。残余囊肿是导致癌变的主要因素。回顾性分析116名接受手术患儿，其中囊肿空肠内引流术恶变率高达33. 3%[36]。Ishibashi等[37]报道36名接受囊肿完全切除+肝管-空肠吻合术患儿均未发生恶变，4名接受囊肿-空肠内引流术的患儿中2名发生恶变。囊肿不全切除的恶变率为14. 6%[4]，平均恶变年龄51岁[4]。
综上，囊肿完全切除，远端切除水平在胰胆管合流处近端（合并胰胆管合流者）或狭窄段远端，近端切除水平在肝总管近端，可有效降低癌变率。
恶变患儿根据分期进行个体化治疗。据美国癌症联合委员会的肝胆癌临床指南[38]，上段胆管癌（肝门部胆管癌）和中段胆管癌患儿行肝外胆管切除并肝管空肠Roux-en-Y吻合术。肝门部胆管癌患儿还需行部分肝叶切除、肝门部淋巴结清扫与肝十二指肠韧带淋巴结清扫；中段胆管癌患儿还需行肝十二指肠韧带"骨骼化"手术。下段胆管癌患儿需加做胰十二指肠切除术与淋巴结清扫术。无法行根治手术的患儿需姑息性治疗，如经皮肝穿刺胆道置管引流（PTCD）、经内镜鼻胆管引流或放置内支架，目的是减轻胆道梗阻，延长生命。目前，局部胆管癌的标准化学药物治疗方案为GEMOX方案（吉西他滨+顺铂）[39]，但术后化学药物治疗效果仍然存在争议。
CDC恶变患儿预后较无恶变患儿差[40]，患儿2年生存率50%，3年生存率25%，术后4年无幸存者。
综上所述，胆总管囊肿是一种癌前病变。延期手术和残余囊肿是导致癌变的重要因素。尽早行根治手术，胆囊囊肿完全切除，胆道重建胰液胆汁分流，去除导致癌变的病因可有效降低癌变风险。术后密切随访，定期复查，监测B型超声及CA19-9，以便对癌变患儿早期诊断，早期手术，从而提高癌变患儿远期生存率。
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