本文报道了1例由产前超声检查怀疑、引产后全外显子组测序-Sanger测序诊断的胎儿运动不能畸形序列征。该孕妇孕21周+4产前超声检查提示胎儿四肢姿势固定、胸廓狭小、胃泡明显缩小、颈后皱褶厚度增厚等多发异常。遗传咨询后，夫妇决定终止妊娠，引产胎儿外观与产前超声检查结果相符。取引产胎儿组织行全外显子组测序及Sanger测序验证，证实胎儿存在RAPSN基因复合杂合变异：c.149_153delinsAGATGGGCCGCTACAAGGAGATGG（p.V50Efs*114）和c.227T>C（p.L76P），分别遗传自父亲和母亲，确诊为运动不能畸形序列征。
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孕妇26岁，孕2产0。因孕21周外院产前超声检查提示“胎儿水肿可能”于2020年9月17日转入福建医科大学附属第一医院。此次妊娠孕妇从未感到胎动。孕21周+4复查产前超声显示胎儿头部皮下组织增厚、颈后皱褶厚度（nuchal fold，NF）增厚；口部呈微张状态，检查时始终未见明显吞咽动作；胸廓狭小、胃泡明显缩小；四肢姿势异常、固定：上肢呈半屈曲状态，下肢呈伸直状态，反复检查始终未见肢体运动，双足后跟软组织回声增厚，呈摇椅足畸形，形似“蜡像娃娃”（图1）；羊水处于正常范围（最深径5.37 cm）。超声印象：胎儿运动不能畸形序列征（fetal akinesia deformation sequence，FADS）可能。该孕妇第1次妊娠因“胎儿畸形”于孕25周引产一女婴，该女婴产前染色体核型分析正常，染色体微阵列分析未检出染色体非整倍体或100 kb以上已知的、明确致病的基因拷贝数变异。夫妇双方均未行染色体检查，平素均体健，否认近亲婚配，否认家族及遗传病史。
经超声科及妇产科多学科会诊后，考虑FADS可能性大，预后极差。该夫妇考虑此次妊娠胎儿超声征象与前次妊娠相仿，遂决定终止妊娠。于孕22周+1引产一死男婴，其外观多发畸形：头部及颈部水肿增厚、松弛；呈张口状态，四肢关节僵硬、姿势固定：双肘关节呈屈曲状，双踝关节稍屈曲，双髋关节、膝关节呈伸直状态，双足呈摇椅足畸形（图2）。与产前超声检查结果相符。取引产胎儿腓肠肌组织和父母外周血行全外显子组测序（广州嘉检医学检测有限公司），检测到RAPSN基因（在线人类孟德尔遗传数据库编号*601592）复合杂合变异：c.149_153delinsAGATGGGCCGCTACAAGGAGATGG（p.V50Efs*114）和c.227T>C（p.L76P）。行Sanger测序验证，结果显示这2个变异分别遗传自父亲及母亲（均为杂合子），见图3和图4。根据美国医学遗传学与基因组学学会的变异解释标准和指南［1］，父源变异（p.V50Efs*114）为致病性变异（证据等级为非常强1+中等2+支持证据5+支持证据3），美国生物技术信息中心数据库收录编码为rs1131691986；母源变异（p.L76P）为临床意义未明变异（证据等级为中等2+支持证据3），美国生物技术信息中心数据库未有该变异记录。在线人类孟德尔遗传数据库中收录RAPSN基因与FADS 2型（孟德尔遗传病表型编号#618388）有关，遗传方式为常染色体隐性遗传。根据胎儿的临床诊断结果推测，母源变异（p.L76P）为本例胎儿新发致病性变异，故引起胎儿表型的遗传学原因为RAPSN基因上2个致病性变异的复合杂合变异，胎儿确诊为FADS。
注：Ref：参考序列；Alt：实测序列
Pena和Shokeir［2］于1974年首次描述了一对姐妹的特殊表型，表现为胎儿生长受限、肠短、短脐带、关节挛缩、颜面畸形和严重的肺发育不良。该表型被命名为Pena-Shokeir综合征或Pena-Shokeir表型。1983年，有研究发现宫内瘫痪胎鼠的生后特征与Pena-Shokeir综合征非常相似，故认为这些表现是由胎儿运动减少或消失而产生的继发性改变［3］。此后，由胎儿运动减少或缺失引起的一系列相似的表型被称为FADS。FADS在人群中的发病率为1∶15 000［4］，属单基因病，大多数受累胎儿在出生时死亡，或因严重的肺发育不良在生后不久死亡［5］。
1.病因及发病机制：FADS在遗传学上有着显著的异质性，与运动系统相关的基因出现异常均可致病，如与脊髓相关的SMN1基因，与神经肌肉接头相关的DOK7、RAPSN和MUSK基因，与骨骼肌蛋白相关的DMPK和ACTA1基因等；其中由基因缺陷所致的胎儿神经系统疾病、肌肉疾病及结缔组织病是FADS的主要病因［6］。胎儿因各种原因在宫内缺乏足够的运动，从而继发一系列结构畸形和异常表现，如肢体肌肉发育不全会导致多发性关节挛缩，胎儿肢体运动减少或缺乏、姿势固定，出现摇椅足畸形等肢体结构异常；膈肌、肋间肌发育不全或运动障碍可致胎儿呼吸运动缺乏，导致胸廓发育不良、肺发育不全等；缺乏吞咽运动可致消化系统发育不良，可出现胎儿胃泡小、晚孕期羊水过多，生后可有短肠综合征等；面部肌肉运动缺失导致颅面骨骼及软组织发育异常，出现小颌畸形、小耳畸形等；运动减少还可导致胎儿生长受限、水肿、短脐带等［7, 8］。
本例最突出的特征是中孕期胎儿肢体姿势异常及固定，反复超声扫描未见胎儿运动，同时观察到一系列继发表现。结合第1次妊娠的情况，考虑FADS的诊断。全外显子组测序和家系分析检测到致病性RAPSN基因复合杂合变异，证实了该诊断。FADS病例常合并羊水过多，多见于晚孕期，而本病例羊水处于正常范围，可能因为本例胎儿行产前超声检查疑为FADS时尚处于中孕期，若继续妊娠至晚孕期，则可能合并羊水过多。本例因RAPSN基因复合杂合变异致病，RAPSN基因编码RAPSN蛋白，是一种相对分子质量43 000的突触后蛋白，可将乙酰胆碱受体与细胞骨架抗肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物连接起来，并通过与钙蛋白酶的相互作用稳定乙酰胆碱受体簇，是使乙酰胆碱受体在突触后膜上聚集的关键分子之一。RAPSN基因变异可导致其编码蛋白异常，神经肌肉接头处乙酰胆碱受体无法聚集，造成神经信号传导通路中断，导致胎儿运动障碍。病例报道显示，巴基斯坦1对双胞胎兄妹出生时均有严重的呼吸障碍、先天性挛缩及宽鼻梁、低位耳、小下颌、小嘴巴等颜面畸形；哥哥有隐睾症，在10月龄时死于呼吸衰竭，而妹妹有腭裂，10月龄时仍存活，检出RAPSN基因复合杂合变异（c.416T>C/c.566C>T）［9］。
2.诊断：准确诊断FADS并确定遗传与表型的关系对于判断胎儿预后、指导遗传咨询及临床干预尤为重要，选择有效的产前诊断方法是诊断FADS的关键。FADS属于单基因病，传统的产前诊断方法如染色体核型分析、基因芯片检测等因不能检出致病变异而无法诊断，而全外显子组测序等二代测序技术可提供变异数据，有助于准确检出致病基因变异［10, 11］。本例孕妇第1次妊娠时仅进行了染色体核型分析和染色体微阵列分析，而未选择全外显子组或全基因组测序，因而未能诊断FADS。该孕妇第1次妊娠未于本院就诊，故无法取得该胎儿DNA样本以完成Sanger测序。
3.小结：在缺乏先证者的情况下，连续、详细的产前超声检查对于早期诊断FADS有着重要价值。FADS的相关超声征象最早可在孕12周发现［9］。因此，早孕期产前超声检查时，应细致观察胎儿的运动与结构，如发现有胎儿运动缺乏、姿势异常等征象，应考虑诊断FADS，并行全外显子组测序以证实。连续、详细的产前超声检查不仅可为产前诊断技术的选择提供可靠的依据，而且对于遗传咨询及孕期监测与管理有着重要的价值。
所有作者声明无利益冲突
