分析比较符合米兰标准、UCSF标准、杭州标准的肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)切除术后肿瘤复发患者肝移植术后的预后情况。
回顾性分析2015年1月至2019年10月在复旦大学附属华山医院行公民逝世后器官捐献(donation after citizen death，DCD)肝移植的256例HCC患者的临床资料。其中，行初期肝移植175例(PLT组)，挽救性肝移植81例(SLT组)。采用t检验、秩和检验或χ2检验比较两组受者的一般资料、肿瘤病理特征、术后并发症等，用Kaplan-Meier法和Log-rank检验比较两组受者的术后总生存率(overall survival rate，OS)和无复发生存率(recurrence-free survival rate，RFS)。SLT组符合米兰标准者31例(米兰标准组)、符合加州大学旧金山分校(UCSF)标准者45例(UCSF标准组)、符合杭州标准者69例(杭州标准组)，比较三组受者的OS和RFS。按肝移植术前是否接受降期/桥接治疗，将SLT组受者再分为降期治疗组(32例)和未降期治疗组(49例)，比较两组受者的OS和RFS。按RESCIT 1.1标准，将接受降期治疗的32例SLT组受者分为缓解组(14例)和未缓解组(18例)，比较两组术后的OS和RFS。
PLT组与SLT组的手术时间分别为(439.5±74.9)min和(475.1±83.4)min，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组术中出血量、输血量、术后住院时间及术后并发症发生率比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。PLT组和SLT组OS和RFS比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。米兰标准、UCSF标准、杭州标准三组SLT受者术后1、3、5年OS比较，差异亦无统计学意义P均>0.05)。米兰标准组受者术后1、3、5年RFS分别为93.5%、81.7%、81.7%，显著优于UCSF标准组的68.9%、59.7%、59.7%及杭州标准组的78.3%、58.8%、55.5%，且差异均有统计学意义(P均<0.05)。接受术前降期治疗的SLT组受者中，缓解组术后1、3、5年OS(100%、73%、73%)和RFS(100%、62.5%、46.9%)均优于未缓解组1、3、5年OS(83.3%、49.4%、0)和RFS(52.9%、0、0)，组间差异有统计学意义(P均<0.05)。
肝癌肝切除术后复发患者行挽救性肝移植可获得与初期肝移植受者相近的生存预后。符合米兰、UCSF、杭州标准的挽救性肝移植受者总生存时间相近。符合米兰标准的肝移植受者无复发生存时间最长。SLT受者术前降期治疗后缓解者的预后优于未缓解者。
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肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，是全球第二大癌症死亡原因[1]。肝癌是我国发病率第四、致死率第三的恶性肿瘤，每年新发及死亡病例均占全球的一半，严重威胁着国民生命健康[2,3]。由于HCC早期发病症状隐匿，很多患者一经确诊已是晚期，预后极差。尽管肝移植被认为是根治肝癌的最佳方式，但供肝短缺以及严格的手术指征仍限制着肝移植的开展[4]。因此，对于原发性肝癌，目前的治疗方案仍以手术根治性切除为主。但肝癌切除后复发依旧是一个不容忽视的问题。一旦复发，患者的残余肝体积往往难以支持再次肝肿瘤切除治疗，肝移植无疑是最终手段。目前关于肝癌切除术后复发行挽救性肝移植(salvage liver transplantation，SLT)受者的选择标准尚未达成共识。本文通过回顾性分析2015年1月至2019年10月间在复旦大学附属华山医院普外科肝移植中心接受心脏死亡器官捐献(donation after cardiac death，DCD)肝移植的256例肝癌患者的临床资料，比较SLT和初期肝移植(primary liver transplantation，PLT)受者生存预后，并进一步分析比较符合米兰标准、UCSF标准和杭州标准复发性肝癌肝移植受者的预后。
本研究纳入2015年1月至2019年10月在复旦大学附属华山医院接受DCD肝移植的256例肝癌患者。其中，PLT受者175例，肝肿瘤切除术后复发行SLT受者81例。本研究方案经复旦大学附属华山医院伦理委员会讨论并批准(批件号：2021临审-449)。
病例纳入标准为：(1)患者年龄在18~75岁。(2)术前影像学检查排除肿瘤肝外及淋巴结转移。(3)术后病理学检查证实为HCC。(4)受者接受DCD全肝肝移植。(5)受者随访资料完整。排除标准为：(1)患者术前合并有其他肿瘤或者证实有肝外转移。(2)术后病理学检查报告胆管细胞癌或混合性HCC。(3)受者肝移植术后因非肿瘤复发原因死亡。(4)受者随访资料不完整。
(1)单发肿瘤直径不超过5 cm。(2)多发肿瘤数目不超过3个且最大直径不超过3 cm。(3)肿瘤无肝内大血管侵犯及远处转移。
(1)单发肿瘤直径不超过6.5 cm。(2)多发肿瘤数目不超过3个且最大直径不超过4.5 cm，肿瘤直径累计不超过8 cm。(3)肿瘤无肝内大血管侵犯及远处转移。
(1)肿瘤直径累计不超过8 cm。(2)肿瘤直径累计超过8 cm，但甲胎蛋白<400 ng/ml且组织学分级为中、高分化。(3)肿瘤无肝内大血管侵犯及远处转移。
对于移植术前超米兰标准的HCC患者，在等待肝移植期间建议行降期或桥接治疗，具体治疗措施包括：经导管动脉化疗栓塞治疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射频消融、分子靶向药物(索拉非尼或仑伐替尼)、PD-1抑制剂等。每个患者根据其全身状态以及肝功能分级，同时结合肿瘤生长位置、负荷，采取单一或联合的治疗方案，并根据术前等待匹配供肝时间不同，设定疗程及治疗时间。本研究纳入对象中，PLT组35例及SLT组32例受者接受了术前降期或桥接治疗。
本研究在治疗后及移植术前采用实体瘤疗效评价标准RECSIT 1.1[8]评判治疗的反应性。具体评判标准为：(1)完全缓解(complete response，CR)：所有目标肝癌病灶完全消失。(2)部分缓解(PR)：所有可测量目标肝癌病灶的直径总和低于基线≥30%。(3)疾病进展(progressive disease，PD)：以降期治疗前所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，治疗后直径和相对增加≥20%；此外必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。(4)疾病稳定(stable disease，SD)：靶病灶减小程度没达到PR，增加程度也未达到PD水平，介于两者之间。
全部256例受者术中无肝期静脉滴注甲泼尼龙(10 mg/kg)，乙肝患者静脉滴注乙肝免疫球蛋白2000 U。术后甲泼尼龙用量逐日递减，一周后改为口服甲泼尼龙片20 mg/d，逐日减量，术后2~3周停药。
全部256例受者早期采用二联免疫抑制方案：CNI类药物+霉酚酸类(mycophenolic acid，MPA)。对于超米兰标准、Edmondson病理分级Ⅲ~Ⅵ级(相当于低分化)、MVI分级为M2的受者，建议肝移植手术1个月后将CNI类药物替换为西罗莫司，并建议服用靶向药物索拉非尼或仑伐替尼预防肿瘤复发。
按肝移植术前是否接受过肝肿瘤切除手术，将受者分为初期肝移植(PLT组，175例)和挽救性肝移植(SLT组，81例)。收集受者一般情况，包括：Child-Pugh评分、MELD评分、肝炎病史、抗病毒治疗史、移植术前降期/桥接治疗史(治疗方案及疗程)。收集受者术前血清肿瘤学指标，包括：甲胎蛋白(AFP)、PIVKA-Ⅱ水平；肿瘤病理特征，包括：肿瘤数目、大小，是否血管侵犯，是否淋巴转移，病理分化分级情况。收集随访数据，包括：免疫抑制方案，术后复发、生存情况。随访截止时间为2021年1月31日。
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。符合正态分布的指标以均数±标准差(
±s)表示，比较采用t检验；符合偏态分布的以M(Q1，Q3)表示，比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料以率表示，比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，对符合不同肝移植标准受者生存预后采用Log-rank检验比较。P<0.05为差异有统计学意义。
PLT组和SLT组受者在年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、终末期肝病评分模型(model for end-stage liver disease，MELD)、肝功能分级、符合不同标准人数、术中出血与输血量以及术后并发症发生率等方面比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)。SLT组术前降期治疗人数、手术时长均高于PLT组，且组间差异均有统计学意义(P均<0.05，表1)。
初期肝移植与挽救性肝移植两组患者一般资料(
±s)
初期肝移植与挽救性肝移植两组患者一般资料(±s)
| 参数 | PLT组 | SLT组 | χ2 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 175 | 81 | - | - | |
| 年龄(岁) | 51.7±8.6 | 51.5±9.5 | - | 0.878 | |
| 性别(例) | 男 | 160 | 74 | 0 | 0.985 |
| 女 | 15 | 7 | |||
| BMI | 23.9±3.3 | 23.6±3.6 | - | 0.632 | |
| MELD评分(分) | 31.1±11.2 | 29.0±11.8 | - | 0.016 | |
| 术前降期治疗(例) | 35 | 32 | 10.904 | 0.001 | |
| Child-Pugh分级(例) | A级 | 11 | 11 | 5.762 | 0.056 |
| B级 | 39 | 23 | |||
| C级 | 125 | 47 | |||
| 术前AFP>400 ng/ml(例) | 51 | 22 | 0.107 | 0.744 | |
| 符合米兰标准(例) | 77 | 31 | 0.745 | 0.388 | |
| 符合UCSF标准(例) | 91 | 45 | 0.281 | 0.596 | |
| 符合杭州标准(例) | 132 | 69 | 3.125 | 0.077 | |
| 手术时间(min) | 439.5±74.9 | 475.1±83.4 | - | 0.001 | |
| 术中出血量[ml，M(Q1，Q3)] | 1229.1(500，1200) | 1481.4(600，2000) | - | 0.151 | |
| 术中输血量[U，M(Q1，Q3)] | 4.9(0，8) | 5.5(0，8) | - | 0.824 | |
| 住院时间(d) | 18.1±3.6 | 18.6±4.0 | - | 0.299 | |
| 胆道并发症(例) | 17 | 6 | 0.360 | 0.548 | |
| 血管并发症(例) | 2 | 2 | 0.064 | 0.800 | |
| 排斥反应(例) | 17 | 14 | 2.981 | 0.084 | |
| 感染(例) | 59 | 26 | 0.065 | 0.799 |
注：BMI为身体质量指数；AFP为甲胎蛋白
随访截止时，全部纳入研究的256例受者的随访时间为(29.6±15.7)个月，范围在1~71个月。PLT组术后1、3、5年总体生存率(overall survival rate，OS)分别为85.7%、72.6%和69.9%，术后1、3、5年无复发生存率(recurrence-free survival rate，RFS)分别为73.1%、56.9%和56.9%；SLT组术后1、3、5年OS分别为90.1%、68.6%和65.8%，术后1、3、5年RFS分别为70.0%、51.5%和48.6%。两组OS和RFS比较，差异均无统计学意义(χ2＝0.066，P＝0.798；χ2＝0.620，P＝0.431，图1)。
根据术前血清AFP水平和术后病理检查结果，SLT组81例中，符合米兰标准31例(米兰标准组)；符合UCSF标准45例(UCSF标准组)，较米兰标准扩大45.2%(14/31)；符合杭州标准69例(杭州标准组)，较米兰标准扩大122.6%(38/31)，较UCSF标准扩大53.3%(24/45)；另有超杭州标准受者12例。米兰标准组受者术后1、3、5年OS分别为93.5%、89.1%、89.1%；术后1、3、5年RFS分别为93.5%、81.7%、81.7%。UCSF标准组受者术后1、3、5年OS分别为91.1%、77.3%、73.2%；术后1、3、5年RFS分别为68.9%、59.7%、59.7%。杭州标准组受者术后1、3、5年OS分别为94.2%、74.3%、71.3%；术后1、3、5年RFS分别为78.3%、58.8%、55.5%。三组受者1、3、5年OS比较，差异无统计学意义(P均>0.05)；但米兰标准组受者1、3、5年RFS显著高于其他两组受者，且差异均有统计学意义(P均<0.001)。SLT组中超杭州标准12例术后1、3、5年OS分别为66.7%、33.3%、0；术后1、3、5年RFS分别为18.3%、0、0，与米兰标准组、UCSF标准组或杭州标准组受者比较，差异均有统计学意义(P均<0.05，图2)。
81例挽救性肝移植受者按肝移植术前是否接受过降期/桥接治疗，再分为降期治疗组(32例)和未降期治疗组(49例)。其中，降期治疗组受者术后1、3、5年OS分别为90.6%、58.6%、58.6%，未降期治疗组受者为89.9%、74.8%、70.9%，两组OS比较，差异无统计学意义(χ2＝1.124，P＝0.289，图3A)。降期治疗组受者术后1、3、5年RFS分别为74.2%、39.8%、29.8%，未降期治疗组受者为67.3%、59.0%、59.0%，两组RFS比较，差异亦无统计学意义(χ2＝1.972，P＝0.160，图3B)。
根据RECSIT1.1评估标准，SLT组降期治疗后有14例(43.75%)获得部分缓解，18例(56.25%)维持稳定或进展。获得缓解的14例(缓解组)术后1、3、5年OS分别为100%、73%、73%，稳定或进展的18例(未缓解组)为83.3%、49.4%、0，缓解组OS显著高于非缓解组，且差异有统计学意义(χ2＝4.127，P＝0.042，图4A)。缓解组术后1、3、5年RFS分别为100%、62.5%、46.9%，未缓解组为52.9%、0、0，缓解组RFS显著高于未缓解组，且差异有统计学意义(χ2＝10.706，P＝0.001，图4B)。
SLT组受者术前行降期治疗32例，缓解14例(43.75%)。其中，术前采用TACE+靶向药物+PD-1抑制剂方案受者缓解1例，采用射频消融+TACE方案3例受者中缓解2例，采用TACE+靶向药物方案5例受者中缓解3例，采用靶向药物+PD-1抑制剂方案2例受者中缓解1例，采用单纯TACE治疗14例受者中缓解6例(42.9%)，采用单纯靶向药物治疗7例受者中缓解1例(14.3%)。
外科手术是治疗HCC最重要和最有效的手段，包括肝切除和肝移植。与肝切除相比，肝移植不仅可以彻底切除病灶，且去除了有利于肿瘤发生的土壤，同时可以改善门静脉高压等合并症，使受者获得更好的生存预后。然而，供肝短缺、花费成本、技术要求以及相对严格的受体选择标准，令大多数肝癌患者失去了肝移植的机会。因此，在我国乃至世界范围内，肝切除是绝大多数肝癌患者的首选治疗方式。但肝癌切除术后5年复发转移率仍高达40%~70%[9]。对于复发性肝癌，可以采用再次手术切除、介入栓塞、射频消融等治疗手段，但总体疗效欠佳。基于此，Majno等[10]首先提出了挽救性肝移植的概念，即符合米兰标准、肝功能良好的肝癌患者一期采取肝切除治疗，若复发后仍符合米兰标准，可行二期肝移植，这一治疗模式可节约26%的供肝资源。最近一项韩国研究显示，对于肝癌根治性切除术后复发患者，SLT疗效明显优于再次肝切除治疗[11]。目前，对于SLT与PLT的预后，国内外各中心的研究结果存在一定差异，对于SLT的病例纳入标准也存在不同观点。
与PLT受者相比，SLT受者往往接受过不止一次的肝癌切除，甚至有多次射频消融或经导管肝动脉化疗栓塞等辅助治疗史，腹腔粘连严重，肝门区解剖结构复杂。此外，多数SLT受者伴有严重肝硬化、门静脉高压，网膜与周围脏器粘连严重并伴有大量血管增生，理论上一定程度增加了SLT手术的难度和风险。早期研究发现，SLT受者围手术期病死率高达28.6%，而PLT受者仅为2.1%[12]。另外，早期文献报道SLT手术时间较PLT明显延长，且术中出血量显著增加[13]。但随着手术技术的发展和围手术期管理经验的不断累计，近年来文献报道SLT受者术后围手术期病死率和手术并发症发生率均大幅下降[14]。本研究中，SLT组手术时间较PLT组长，且差异有统计学意义(P<0.05)；但两组术中出血量、输血量及术后住院时间比较，差异均无统计学意义(P均<0.05)。此外，本中心前期一项倾向性评估分析结果也显示，PLT组与SLT组受者围手术期病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)[15]。因此，我们认为，通过术前全面了解受者手术史，结合影像学表现，术中耐心细致操作，SLT的安全性是可以保证的。
许多国内外研究显示，复发性肝癌SLT受者的远期生存预后与接受PLT受者相近，尤其是符合米兰标准者[16]。曲伟等[13]的研究纳入107例SLT受者，发现与同期行PLT受者比较，OS差异无统计学意义(P>0.05)。数个国外移植中心的研究也有类似结果[17,18,19,20]。然而，一项国内荟萃分析指出，虽然SLT和PLT术后1年OS和RFS比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)；但3、5年的OS及RFS比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)，认为SLT远期预后不佳[21]。本研究中，SLT组受者术后1、3、5年OS分别为90.1%、68.6%、65.8%，术后1、3、5年RFS分别为70.0%、51.5%、48.6%。同期入院PLT组受者术后1、3、5年OS分别为85.7%、72.6%、69.9%；术后1、3、5年RFS分别为73.1%、56.9%、56.9%。两组OS和RFS比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。说明SLT取得了与PLT同样的疗效。因此，在供肝短缺的背景下，先行肝切除，复发后行SLT不失为一种合理有效的治疗模式。对切除术后不复发的患者来说，免除了相应的移植手术风险、术后长期服用抗排异药物的不良影响及移植相关的经济负担，且节省了供肝资源。
目前国内外对复发性肝癌患者行SLT的移植标准尚未达成共识，近年来不同移植中心开始将一些超出米兰标准的扩大标准应用到SLT，试图让更多复发性肝癌患者获益[22,23]。Kim等[24]比较了15例SLT和31例PLT受者OS，发现两组差异无统计学意义(P＝0.14)；两组中符合米兰标准受者OS比较，差异亦无统计学意义(P＝0.89)。Liu等[25]回顾性分析了200例行SLT的符合UCSF标准的复发性肝癌受者的临床资料，发现超米兰标准但符合UCSF标准受者的术后复发率与符合米兰标准受者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。曲伟等[13]的研究认为，米兰标准、UCSF标准作为SLT适应证的选择标准具有较好的有效性。本研究结果显示，尽管符合米兰标准、UCSF标准、杭州标准的SLT受者术后1、3、5年OS相近，但符合米兰标准的SLT受者术后RFS显著优于其他两组，且差异有统计学意义(P均<0.001)。本研究中超米兰标准受者术前降期治疗后，移植后缓解率为42.9%(6/14)。术前降期治疗缓解组受者术后1、3、5年OS与RFS均显著优于未缓解组，且差异均有统计学意义(P均<0.05)。同时，本研究中降期治疗组术前采用以TACE为主导的多模式治疗措施，受者移植术前的总体缓解率为43.75%，效果良好，值得推荐。但本组数据采集的资料为2019年10月前接受SLT的受者，术前接受PD-1抑制剂治疗者仅3例，故对于PD-1抑制剂治疗的分析结果不具有代表性。美国一项多中心研究显示，经过挑选的超米兰标准肝癌患者，移植术前降期治疗如能取得理想的治疗效果，受者的5年总生存率可达80%[26]。Mehta等[27]的研究认为，对于降期治疗反应良好可作为肿瘤生物学行为和预后良好的预测指标。因此，对于肝切术后复发的肝癌患者，建议先通过TACE、射频消融、靶向药物及免疫治疗等降期治疗方案使其符合米兰标准后，再行SLT，以尽可能降低复发率，帮助受者获得更佳的生存预后。
基于国内外研究报道和中国肝癌肝移植临床实践指南建议，免疫抑制剂西罗莫司具有降低肝癌肝移植术后肿瘤复发，提高RFS和OS的作用[28,29]。因此，本中心对于超出米兰标准、术后病理低分化、MVI分级M2的复发高危受者，建议术后1个月左右将免疫抑制方案由CNI类+MMF改为西罗莫司+MMF。同时在受者术后肝功能正常后(术后1个月左右)，开始服用分子靶向药物进行预防(早期主要为索拉非尼，近2年以仑伐替尼为主)。截止投稿，目前对于靶向药物预防肝癌肝移植术后肿瘤复发的作用尚未见明确报道。本中心采用的西罗莫司联合靶向药物的预防方案，可能对改善符合USCF标准和杭州标准的SLT受者的RFS与OS发挥了一定作用。但本研究的局限性在于数据为回顾性分析，非随机对照研究。对于基线水平一致(如符合某一移植标准)的病例未进行不同免疫抑制方案或靶向治疗方案的随机对照研究。因此，后续仍须采取进一步的随机对照研究以明确。
综上所述，本研究认为，对于肝癌肝切除术后复发的患者，在残余肝体积不够或病肝合并严重肝硬化等不能耐受再次切除的情况下，可考虑行SLT治疗。对超出米兰标准的肝癌患者，在等待移植期间，对降期治疗有反应的患者可获得相对较好的预后。在受者选择标准方面，与最为严格的米兰标准相比，杭州标准取得了相近的总生存时间，并可使更多的肝癌切除术后复发患者获益，值得推荐。目前，关于SLT移植标准的研究多为小样本回顾性研究，对于SLT术后预防肿瘤复发的免疫抑制与靶向药物方案以及复发后治疗方案的选择亟须通过更为严谨、样本量更大的前瞻性、随机、对照临床试验来进一步验证。
所有作者声明无利益冲突
