糖尿病，无论从病因发病机制或临床表型而言，均是一组高度异质性的疾病^{［1, 2］}，严重威胁人类健康，加强其防控是国际社会的普遍共识，亦是健康中国建设的重中之重。精准医学的兴起与推进为糖尿病的精准防控提供了良好的策略指引^{［3, 4, 5］}。根据精准糖尿病学（precision diabetology）之核心要义，本文将以最严重的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）为例^{［6, 7, 8］}，剖析其精准诊断、治疗、预防、预测与监测等5项支柱的构成和发展方向，旨在促进糖尿病精准医学的进步，提升糖尿病的防控水平。

T1DM的发病由于胰岛β细胞破坏、胰岛素分泌缺乏所致，按病因可区分为自身免疫性和特发性两种亚型^［9］；二者均有多基因背景，在环境因素（可能涉及病毒感染、饮食蛋白、维生素D或天然免疫状态等）作用下发病^{［2，6, 7, 8］}。根据起病急缓，T1DM又可分为暴发性、经典性和缓发性三种亚型^{［9, 10］}。

对于上述T1DM各种亚型的精准诊断（precision diagnostics），特别是缓发的成人或青少年T1DM，即成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）与青少年隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in the young，LADY），我国学者有良好的经验及系统认识^{［9, 10］}。近年发布的国内外专家共识均提出了分型诊断的临床流程^{［9, 10, 11, 12］}，有助于指导临床实践。

T1DM与某些单基因糖尿病具有相似特征，致二者鉴别诊断困难^{［1, 2］}。对>50年的长病程T1DM患者研究发现，27.5%有单基因变异，其中7.9%被归类为“可能致病”，提示基因检测对T1DM鉴别诊断的重要性^［13］。单基因糖尿病与T1DM区分的关键是前者胰岛自身抗体阴性且C肽存在。

关于自身免疫糖尿病的诊断，目前主要基于胰岛自身抗体检测^{［9, 10, 11, 12］}，未来在进一步深化抗体检测应用基础上，尚应加强胰岛抗原反应性T细胞检测，及在体胰岛炎显像或活检技术的研究，不断提升糖尿病免疫分型诊断的水平与能力。对于罕见的自身免疫单基因糖尿病的识别，应重视其临床综合征和基因测序的结合应用^［9］。

近十年免疫检测点抑制剂在肿瘤治疗中广泛应用，诱发T1DM甚或暴发性的病例在国内外均有不少报告；新型冠状病毒感染肆虐及其疫苗接种普遍，其对T1DM发病的影响目前未明；特发性T1DM在我国所占比例高于高加索人群，其基因背景及病因仍不清楚^［9］，这些均值得关注与研究。

针对T1DM的免疫病因及胰岛β细胞破坏的病理基础，其精准治疗学（precision therapeutics）包括量身定制的精准预防（precision prevention）和精准治疗（precision treatment），上述决策基于采集患者独特的生物学、环境因素及行为学等信息，对其疾病分型及发病阶段给予精准诊断后而实施^{［3, 4, 5］}。

精准预防需阐明接受干预的个体对危险因素和生活方式干预的可能反应，及尽可能避免其暴露于危险因素^{［3, 4］}。易感基因型及胰岛自身抗体对T1DM发病阶段的划分有重要价值^{［2，6, 7, 8］}。然而，T1DM发病的环境危险因素迄今尚不明确，许多环境因素的干预试验结果阴性^{［6, 7］}。流行病学研究提示，孕期及新生儿期补充维生素D可降低T1DM发病风险。CD3单克隆抗体注射可延缓T1DM发病时间两年余^［14］，这一研究突破很快获得业界认可，美国食品药品监督管理局（FDA）（2019）及欧洲药品管理局（EMA）（2020）相继考虑其用于T1DM预防可能性，期待批准^［6］。

精准治疗在于优化治疗达标的有效性，同时尽可能减少不良反应^［4］。如在患者治疗前，依据其个体的某些生物学特征区分为治疗反应者（responder）或无反应者（nonresponder）^［2］，将可指导精准治疗。著名的T1DM控制与并发症试验（DCCT）等研究表明，同样血糖控制的患者，其残余C肽水平与并发症程度负相关，可将患者区分为治疗反应不同的亚组^［15］。再者，CD3单克隆抗体注射或口服胰岛素治疗均有仅对T1DM某亚组患者有效的试验结果^［2］。

我们的研究亦观察到上述现象：其一，脐血干细胞免疫教育治疗儿童T1DM，患者的治疗反应呈现为有反应和无反应两个亚组。其二，维生素D与DPP4酶抑制剂联合治疗LADA患者，显示谷氨酸脱羧酶抗体高滴度组的治疗反应显著优于其低滴度组。这些结果提示探索糖尿病精准治疗的重要性及其指导临床实践的价值。

精准预测（precision prognostics）是通过采集患者独特的生物学、环境因素及其关联的信息，对疾病重要结局和预后精确预估，即依据患者的具体临床特征和危险因子推导出糖尿病并发症的预期风险等级^{［3, 4］}，如对某一长病程T1DM患者的心脑肾等血管并发症及猝死危险级别的评分等。

T1DM并发症风险与多种因素有关，包括高血糖、长病程、种族和社会经济因素^{［1, 2］}。较高的残余β细胞功能可降低微量白蛋白尿和视网膜病变的风险。美国SEARCH研究显示不同体重和血糖水平的组合表型，存在不同的亚临床大血管并发症模式。易感基因可影响并发症风险，如VEGF基因影响视网膜病变，ELMO1基因影响肾病，ADIPOQ基因影响冠状动脉疾病。

涉及精准预测的遗传数据或基因组评分，可能有助于改善糖尿病的研究设计及临床管理^［3］。将遗传数据等关键生物标志物和临床特征整合到研究设计中，即纳入目标人群干预方法选择、亚组分配和结果分析中，可以为精准糖尿病学的实践提供更佳的信息^{［3, 4, 5］}。与此相同，涉及精准诊断、治疗、预防领域的遗传数据或基因组评分，将有利于促进糖尿病的深入研究及管理实践。

精准监测包括对生物标志物、行为、饮食、睡眠及心理应激等因素的详细测量^［4］。实施精准糖尿病学的关键是精准监测，在T1DM可包括血糖监测、胰岛功能状态、胰岛抗体出现等监测，对精准预防、精准诊断、精准预测和精准治疗均有重要价值^{［3, 4, 5］}。如连续血糖监测系统，通过数字计算和智能处理，指导胰岛素泵的胰岛素输入量；可进一步构成人工胰而用于T1DM患者治疗，显著改善其血糖控制^［16］。监测T1DM高危人群的胰岛抗体出现，可识别其免疫干预时机而启动预防措施，达到推迟发病及预防酮症酸中毒发生的效果^{［6, 7, 8］}。

糖尿病精准医学计划（precision medicine in diabetes Initiative，PMDI）^{［3, 4］}由美国糖尿病协会与欧洲糖尿病研究协会于2018年联合发起，旨在推动精准医学在糖尿病诊断、预防、治疗、预测和监测方面的研究与临床应用，有效识别糖尿病高危人群并给予多种干预，让糖尿病患者享有更长寿、更健康的生活。

PMDI设计了4个发展阶段（2018—2020、2021—2024、2025—2027、>2028年及以后）^{［3, 4］}：包括系统评价科学证据、专家咨询、利益相关者（含患者、工业界、学术界、糖尿病组织）广泛参与；成立工作组及定期召开会议；确认成果及临床应用差距；起草公布共识报告；筹资及合作研究；发布临床转化招标；制定和推广临床指南；规划实施国际教育项目（研究或临床导向）；审查和扩展研究计划；举办年度研讨会等。

我国自2016年起，科技部、国家自然科学基金委等设置了精准医学与慢病重点研发计划，其中包括T1DM与2型糖尿病及糖尿病并发症项目，表明我国糖尿病精准医学研究与欧美国家几近同步，同时亦有我国专家参与PMDI^［3］。值得注意的是，借鉴国际经验，应加强顶层设计及系统建设，努力集成及统筹协作创新，探索具有我国特色的糖尿病精准医学的发展路径势在必行。

推进精准糖尿病学发展，需要深刻认识糖尿病的危险因素、发病机制及自然病史^{［4, 5，17］}；鉴定发现疾病特异性生物标志物（包括诊断、监测、预测、预后、药物代谢动力学及反应性、安全性、易感性、替代终点等）；整合包含不同层次患者的生物标志物并制定量化评价系统；建立跨部门的合作关系，其人员包括临床医师、研究员、国际学会委员、糖尿病患者、行业和政府人士等；将糖尿病患者的需求作为精准医学领域研究和政策制定的核心思考；开拓大数据收集新方法，创新精准医学研究设计，推动新证据发现-新指南推荐-新方法实践-临床反馈调整的精准糖尿病学持续改进的循环过程^{［3, 4］}。

综上所述，精准糖尿病学涉及精准诊断、治疗、预防、预测及监测等核心方面，这五大支柱相互联系，互为支持。精准糖尿病学的研究成果必须整合转化到临床工作流程中，使其易于理解和具有可操作性，让患者获益，改善治疗满意度、生活质量及成本效益。对T1DM而言，借助不断完善的精准医学研究方法，推动T1DM临床管理的全面进步，促进干细胞及免疫治疗学等领域的突破^{［6, 7，18］}，预期 T1DM的控制将更好，且其终将被治愈和成为可预防的疾病。