低血磷性佝偻病/骨软化症是一大类罕见的慢性代谢性骨病，给患者的生长、活动能力和生活质量均造成巨大的损害。但由于该病相对罕见，导致公众，甚至是专业医师对该病的认识和重视程度均不高，造成许多患者不能得到及时诊断和长期正规治疗。为了规范低血磷性佝偻病/骨软化症的诊断和治疗，中华医学会内分泌学分会与骨质疏松和骨矿盐疾病分会联合国内众多专家，基于循证医学证据，系统制定了中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南，涵盖了低血磷性佝偻病/骨软化症的发病机制、诊断、治疗和管理，旨在为临床医生和相关从业者的诊疗决策提供最佳依据，以提高我国低血磷性佝偻病/骨软化症的诊疗水平。
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低血磷性佝偻病/骨软化症(hypophosphatemic rickets/osteomalacia)是一组由于遗传性或获得性原因导致以低磷血症为主要特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率。发生在儿童期称为佝偻病，主要表现为方颅、鸡胸、肋骨串珠、四肢畸形(下肢膝内翻或膝外翻)、生长迟缓等。成人起病者称为骨软化症，表现为乏力、骨痛，体型改变、身材变矮、多发骨折、活动受限，甚至致残等。
低血磷性佝偻病/骨软化症是常见的代谢性骨病之一，国外报道，发病率为3.9/10万活产新生儿，患病率从1.7/10万儿童到4.8/10万(儿童和成人)不等[1,2,3]。此类疾病在我国的流行病学资料尚待完善。
临床上低磷血症并不少见，其病因包括肠道磷吸收减少、细胞外磷向细胞内转移和肾脏对磷的排泄增加等三个主要方面(表1)。但引起低血磷性佝偻病/骨软化症者多数为肾脏对磷的排泄增加，主要见于遗传性疾病，少数为获得性原因引起，其中遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的致病基因和主要临床特征见表2。
低磷血症的主要原因
低磷血症的主要原因
| 机制 | 病因 | ||
|---|---|---|---|
| 细胞外磷向细胞内的再分布 | 胰岛素的应用 | ||
| 骨饥饿综合征 | |||
| 急性呼吸性碱中毒 | |||
| 肿瘤消耗(白血病急变期、淋巴瘤) | |||
| 败血症 | |||
| 糖类摄入(葡萄糖等) | |||
| 代谢性酸中毒恢复期 | |||
| 肾脏对磷的排泄增加 | 导致肾性失磷的一些疾病(先天性或获得性) | ||
| 原发性或继发性甲状旁腺功能亢进症 | |||
| 糖尿病酮症酸中毒渗透性利尿后 | |||
| 某些药物的应用(钙剂、利尿剂、糖皮质激素、碳酸氢盐) | |||
| 快速容量扩增 | |||
| 肠道对磷的吸收减少 | 维生素D缺乏或抵抗 | ||
| 营养缺乏(摄入少、日晒少) | |||
| 吸收障碍 | |||
| 乳糜泻、克罗恩病 | |||
| 胃切除术、肠切除术、胃绕道术后 | |||
| 胰腺炎 | |||
| 慢性腹泻 | |||
| 慢性肝病 | |||
| 慢性肾病 | |||
| 代谢增加(抗惊厥治疗) | |||
| 维生素D受体缺陷(维生素D依赖性佝偻病2型) | |||
| 维生素D合成缺陷 | |||
| CYP27B1基因突变(维生素D依赖性佝偻病1型) | |||
| CYP27A1基因突变 | |||
| 营养缺乏(酗酒、厌食症、饥饿) | |||
| 服用含铝或镁的抗酸药 | |||
遗传性低血磷性佝偻病的致病基因、临床特点总结
遗传性低血磷性佝偻病的致病基因、临床特点总结
| 类型 | OMIM | 致病基因 | 基因位点 | 临床特点 | |
|---|---|---|---|---|---|
| FGF23介导 | XLH | 307800 | PHEX | Xp22.1 | 佝偻病特征明显；低血磷、低/正常血钙、ALP升高、1，25(OH)2D3降低、FGF23升高、肾磷阈下降 |
| ADHR | 193100 | FGF23 | 12p13.32 | ||
| ARHR1 | 241520 | DMP-1 | 4q22.1 | ||
| ARHR2 | 613312 | ENPP1 | 6q23.2 | ||
| ARHR3/Raine综合征 | 259775 | FAM20C | 7p22.3 | 广泛的骨硬化、FGF23升高 | |
| HRHPT | 612089 | Klotho易位 | 13q13.1 | 肾脏钙化、FGF23升高、高尿钙、PTH升高 | |
| MAS | 174800 | GNAS | 20q13.32 | 骨纤维异样增殖、FGF23升高 | |
| OGD | 166250 | OGD | 8p11.23 | 颅面骨异常、FGF23升高 | |
| LNSS | 163200 | NRAS | 1p13.2 | 皮肤线样表皮痣 | |
| HRAS | 11p15.5 | ||||
| KRAS(somatic mosaic) | 12p12.1 | ||||
| 非FGF23介导 | HHRH | 241530 | SLC34A3 | 9q34 | 低血磷、高尿钙、肾脏钙化、FGF23不高 |
注：FGF23：成纤维细胞生长因子23; XLH：X-连锁显性低血磷性佝偻病；ADHR：常染色体显性遗传性低血磷性佝偻病；ARHR1：常染色体隐性遗传性低血磷性佝偻病1型；ARHR2：常染色体隐性遗传性低血磷性佝偻病2型；ARHR3/Raine综合征：常染色体隐性遗传性低血磷性佝偻病3型；HRHPT：低血磷性佝偻病合并甲状旁腺功能亢进症；MAS：McCune-Albright综合征；OGD：颅面骨发育不良；LNSS：线样表皮痣综合征；HHRH：伴高钙尿症的遗传性低血磷性佝偻病；DMP-1：牙基质蛋白1; ENPP1：外生核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1; FAM20C：序列相似20家族成员C; ALP：碱性磷酸酶；1，25(OH)2D3：1，25-二羟维生素D3
遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症包括X连锁遗传(XLH，OMIM#307800、OMIM#300554)、常染色体显性遗传(ADHR，OMIM#193100)、常染色体隐性遗传(ARHR，OMIM#241520、OMIM#613312、OMIM#259775)、伴高钙尿症的遗传性低血磷性佝偻病(HHRH，OMIM#241530)等。其中X连锁低血磷性佝偻病最为常见，在活产婴儿中发病率为1∶20 000，占家族性低血磷性佝偻病的80%以上，由PHEX(phosphate-regulating gene with homology to endopeptidases on the X chromosome)基因异常所致，50%~70%的XLH患者中可检测到PHEX基因突变。
获得性低血磷性佝偻病/骨软化症最常见的原因为肿瘤性骨软化症(tumor induced osteomalacia, TIO)和由于先天因素、其他疾病、药物或毒物引起的肾小管损害或范可尼综合征。
