Li-Fraumeni综合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）是一种罕见的家族性常染色体显性遗传肿瘤易感综合征，LFS谱系肿瘤包括骨与软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤、绝经前乳腺癌、白血病、肾上腺皮质肿瘤和肺腺癌。LFS家系基因分析显示，约70%的LFS存在TP53基因胚系突变。本文回顾性分析1例以多原发恶性肿瘤为临床表现的LFS患者的临床病理特点、基因检测及预后情况，以期提高对该疾病的认识。
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患者女，47岁。2001年因左侧甲状腺乳头状癌行甲状腺左叶及峡部切除术；2001年患左侧乳腺浸润性导管癌并腋窝淋巴结转移（1/6），免疫组织化学结果雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）阴性，HER2阳性（+）（无法借阅切片重新评估免疫组织化学结果），行左乳癌改良根治术并行6周期辅助化疗，具体方案为2周期CAP方案化疗（环磷酰胺+多柔比星+顺铂）、3周期CAFP方案化疗（环磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶+顺铂）及1周期NP方案化疗（长春瑞宾+顺铂）；2005年患右侧乳腺浸润性导管癌，腋窝淋巴结未见转移（0/12），免疫组织化学结果ER、PR强阳性，HER2阴性，行右乳癌根治术并行6周期辅助化疗，具体方案为4周期CEF方案化疗（环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶）及2周期NP方案化疗，于2006年3月至2011年6月行三苯氧胺内分泌治疗；2008年因子宫内膜癌（具体分型不详）行全子宫切除术，术后未行辅助治疗。2010年因“甲状腺结节”行甲状腺右叶切除术，病理结果不详。
2013年因“肺占位”就诊于青岛大学附属医院，胸部CT结果显示右肺肿瘤，于2013年3月行全麻下“右肺上叶切除术伴淋巴结清扫术”。术后病理示右肺低分化腺癌，侵犯支气管壁，肺门（2/2）及送检4组（3/9）淋巴结内见癌转移。术后行4周期PC化疗方案（紫杉醇+卡铂），2013年10月行胸部放疗，放疗剂量为50 Gy，分25次完成，后定期复查；2014年9月胸部CT示右侧残肺小结节影，考虑转移瘤可能性大。基因检测结果示EGRF基因突变（具体结果不详），遂行靶向治疗（埃克替尼125 mg，每日3次）；2017年5月胸部CT示左肺上叶直径5 mm高密度结节并进行性增大，考虑左肺转移瘤，于2018年7月行放射性粒子植入术。2019年9月遵医嘱停靶向药物，自行服用中药治疗。2020年7月胸部CT示右肺转移瘤，行CT引导下肺部结节微波消融术治疗。此外，患者2017年11月因结肠息肉行内镜下息肉切除术，术后病理示（降结肠）管状-绒毛状腺瘤，部分区域腺上皮呈高级别上皮内瘤变，灶状癌变-高分化腺癌（蒂部未见确切浸润）；2021年5月因“左胸壁皮下结节”行左胸壁肿物切除，术后病理示多形性未分化肉瘤（图1）。
基因检测：取患者2013年肺癌标本行448基因二代测序检测，结果显示EGFR基因外显子21 c.2573T>G（p.L858R）突变、TP53基因外显子10 c.1024C>T（p.R342*）突变、PIK3CA扩增、CDK4扩增、EGFR扩增；2017年11月抽取患者外周血10 mL，行外周血肺癌10基因二代测序检测，结果示EGFR基因外显子19 c.2235_2249del（p.E746_A750del）突变、MET基因扩增、HER2基因扩增、KRAS基因外显子2 c.34G>T（p.G12C）突变；在国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）TP53突变数据库中（https：//p53.iarc.fr/），TP53基因的R342位突变作为体细胞突变和胚系突变均有报道，因此，于2020年10月抽取患者外周血10 mL，行外周血448基因二代测序检测，结果示TP53基因外显子10 c.1024C>T（p.R342*）胚系突变（图2）；此外，经Sanger测序验证，该患者肺癌肿瘤组织、结肠肿瘤组织与对照的癌旁组织，均存在TP53外显子10 c.1024C>T（p.R342*）突变（图3），结合多个基因检测结果，明确该突变为胚系突变。
本例患者自2001年（27岁）先后患左侧甲状腺乳头状癌、双侧乳腺浸润性导管癌、子宫内膜癌、肺腺癌、结肠高分化腺癌及多形性未分化肉瘤6种恶性肿瘤，其中乳腺癌、肺腺癌及胸壁多形性未分化肉瘤均为Li-Fraumeni综合征谱系肿瘤，符合Chompret诊断标准［1, 2］。
病理诊断：结合患者基因检测示其携带TP53胚系突变，最终诊断该患者为Li-Fraumeni综合征。
讨论：Li-Fraumeni综合征（LFS）是一种罕见的常染色体显性遗传肿瘤易感综合征。1969年Li和Fraumeni通过对4例儿童横纹肌肉瘤家系进行回顾性研究，首次报道了这一疾病［3］，1982年该疾病被正式命名为LFS［4］，1990年Malkin等［5］发现LFS与TP53胚系突变相关，明确了LFS临床与分子相结合的诊断思路。
TP53是一种抑癌基因，其编码的p53蛋白在调节细胞代谢、诱导细胞凋亡、衰老等过程中发挥重要作用。TP53基因致病性变异可导致其编码的p53蛋白功能异常，丧失细胞周期阻滞和DNA修复的功能，从而促进肿瘤发生。研究发现，TP53基因胚系突变是LFS的致病因素之一，70%的LFS患者携带TP53胚系突变，部分患者恶性肿瘤初发年龄为24.9~34.2岁，其中15.0%~42.3%的患者终身患2种及以上原发肿瘤［2，6］。
本例患者肿瘤初发年龄为27岁，截至2021年9月，先后患6种原发恶性肿瘤。行外周血448基因二代测序检测结果显示，患者ctDNA及外周血白细胞均携带TP53外显子10 c.1024C>T（p.R342*）突变，为胚系TP53基因突变，Sanger测序结果显示，该患者肿瘤组织与癌旁组织均存在TP53外显子10 c.1024C>T（p.R342*）突变，相比于癌旁组织，肿瘤组织中TP53基因突变频率增加。TP53基因的c.1024C>T（p.R342*）为无义突变，此突变为致病性变异［7］，可导致翻译提前终止，形成功能损伤或失活的截短蛋白。Fiszer-Maliszewska等［8］在LFS患者中发现相同的TP53基因胚系突变；结合临床表现及基因检测结果，该患者最终确诊为LFS。
对患者家族史进行追踪，未发现患者家系有肿瘤病史，因此该患者为新发TP53胚系突变。Gonzalez等［9］及Renaux-Petel等［10］通过对早发恶性肿瘤患者进行TP53基因检测，发现7%~20%的TP53胚系突变为新发突变，这些研究结果表明，对年轻且患多原发恶性肿瘤的患者，不论有无恶性肿瘤家族史，对其进行TP53基因检测并筛查LFS，可使患者早期诊断并接受治疗干预，具有显著的临床意义。
TP53突变后，由于细胞内p53蛋白缺乏影响干细胞基因组稳定性，因此携带TP53致病性变异的患者暴露于有全身细胞毒性的放疗、化疗等辅助治疗方法时，常增加其他肿瘤发生、发展的风险。有文献报道LFS患者接受右侧肩颈部横纹肌肉瘤放射治疗5年后，相继在右侧肩胛骨和左侧胸壁发生骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，均诊断为放射治疗继发恶性肿瘤［11］；本例患者右肺腺癌放疗后，相继发生左肺肿瘤及胸壁多形性未分化肉瘤；在乳腺浸润性导管癌内分泌治疗期间新发子宫内膜癌；结合文献报道，本例患者左肺肿瘤、胸壁多形性未分化肉瘤及子宫内膜癌均不能排除其为辅助治疗诱发的恶性肿瘤，是疑似因辅助治疗发生继发肿瘤的LFS病例。
Villani等［12］对LFS患者进行追踪研究发现，通过对患者进行密切监测，可发现早期低级别病变或癌前病变，通过进行早期干预，可提高LFS患者长期生存率；考虑到TP53胚系致病性变异可能会加速肿瘤恶性转化，多伦多方案专家组建议对这类患者进行早期识别、密切监测和快速处理，并制定了针对儿童和成人的监测方案，结果发现，监测组5年生存率为88.8%，非监测组5年生存率为59.6%，证实对LFS患者进行长期实时监测是有效和必要的。
综上所述，LFS患者以肿瘤易感及多发为临床特点，对具有多原发肿瘤趋势的年轻患者，早期进行TP53基因检测，可有效筛查LFS；对LFS确诊患者进行长期随访监测，可提高恶性肿瘤早诊早治率，从而延长LFS患者生存期；对LFS恶性肿瘤患者，治疗上要避免过度暴露于辅助治疗以降低继发性肿瘤的发生率。
所有作者声明无利益冲突
