在不同海拔高度下，人的睡眠和认知功能存在差异。海拔转移包括从低至高海拔地区转移及其相反过程。低向高海拔地区转移过程分为急性期和高原适应期。急性期可能出现睡眠和认知功能受损，分别表现为夜间觉醒增多、呼吸暂停低通气指数升高、睡眠结构破坏和持续注意力、反应力减退。高原适应期的睡眠和认知功能较急性期有所改善，可分别表现为睡眠呼吸紊乱程度减轻和持续注意力、反应力部分恢复，但长期暴露在缺氧的高原环境后，睡眠和认知功能仍可能变差。高向低海拔地区转移的研究较少，结果提示睡眠和认知功能可能好转。本文将分别对低海拔向高海拔地区转移后的急性期和高原适应期与高海拔向低海拔地区转移后的高原脱适应期中机体的生理特点、临床表现以及各期中的睡眠和认知功能的变化特征进行综述。
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海拔转移包括从低至高海拔地区转移及其相反过程。高海拔地区多指海拔≥2 500 m的地区［1］。与低海拔地区相比，高海拔地区的大气中氧气稀薄，属于低氧环境。人由低至高海拔地区转移后，急性期内可能出现急性高原反应，如头痛、恶心、呕吐等，随后在高原适应期时症状可有所减轻［1］。由高至低海拔地区转移后则可能出现高原脱适应反应（high altitude de-acclimatization reaction，HADR），如头晕、嗜睡、失眠等［2］。
睡眠和认知功能作为重要的生理功能，在高原转移过程中可能受到影响。低至高海拔地区转移后，缺氧环境可能对夜间睡眠造成影响，引起睡眠质量下降和睡眠结构紊乱［3］，也可能造成日间认知功能受损［4］。高至低海拔地区转移后，睡眠与认知功能的变化也值得深入探究。本文将针对海拔转移过程中睡眠和认知功能的特征进行综述。
低至高海拔地区转移后，机体的反应分为急性期和高原适应期。在急性期，机体在缺氧环境下可能出现急性高原反应；数天至数月后，随着急性高原反应症状逐渐减轻，机体进入对慢性缺氧耐受的高原适应期［5］。睡眠和认知功能在这两个阶段中都可能受到负面影响［3, 4］。
机体在急性期可能出现急性高原反应。急性高原反应是指低至高海拔地区转移后，机体对低氧环境适应不良，随之出现的一系列不适，如头痛、睡眠紊乱、眩晕等，严重者可能出现咯血、意识障碍等［1］，一般发生在转移至高海拔地区的数小时至前5 d［1］。转移跨越的海拔高度差越大、转移时间越短，急性高原反应发生率越高［6］。目前其发生机制说法不一，考虑可能与缺氧相关：急性缺氧兴奋外周化学感受器，引起通气增加，导致动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）下降，pH值升高［7］；同时激活交感神经系统，引起心率增快、血压增高等多种心血管呼吸系统症状［7］。另外，急性缺氧引起的低氧血症，可导致血压增高、脑血流量增加、脑血管自我调节机制受损、微血管出血、血脑屏障受损［8］，引起多种神经系统症状。
1. 急性期的睡眠特征：睡眠质量下降是急性期的主要症状之一。目前研究认为，睡眠质量下降与周期性呼吸有关。一项纳入16名健康志愿者的研究显示，转移至海拔4 200 m后，受试者在睡眠时均出现典型的周期性呼吸［9］。另一项纳入34名健康志愿者的研究表明，从海拔490 m转移至海拔4 495 m后，周期性呼吸次数增多［10］。周期性呼吸表现为通气不足/呼吸暂停与过度通气交替出现［9］。机体转移至高海拔的缺氧环境后，动脉血氧饱和度（satuation of oxygen，SaO2）下降，刺激外周化学感受器，引起过度通气。随后PaCO2下降，脑脊液中二氧化碳与水结合生成的氢离子浓度减少，当其低于刺激呼吸所需阈值时，中枢化学感受器被抑制导致中枢性呼吸暂停。随后SaO2降低，引起二氧化碳滁留，刺激外周化学感受器，再次导致过度通气［11］。上述两种过程重复循环，形成周期性呼吸［9］。
周期性呼吸对睡眠的影响是多方面的。首先，可引起频繁夜间觉醒。在一项纳入8名健康志愿者的研究中，多导睡眠图（polysomnography，PSG）监测显示，机体在转移至海拔分别为4 572、6 100、7 620 m后，随着海拔升高，呼吸暂停相关性觉醒增多，提示周期性呼吸引起夜间觉醒增多［12］。另一项纳入4名健康志愿者的研究中，体动记录仪显示，从海拔760 m转移至海拔3 540 m后，夜间周期性呼吸比例增加，且周期性呼吸相关的夜间觉醒增多［13］。其次，因周期性呼吸存在过度通气与呼吸暂停交替发生的特点，它可引起呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）升高。一项纳入37名健康受试者的研究表明，从低海拔转移到海拔5 400 m，AHI升高，主观报告的睡眠质量下降。该研究还显示，在高海拔地区，不同性别间的AHI可能存在性别差异，男性AHI较高，且中枢性呼吸暂停更多［14］。最后，周期性呼吸可影响睡眠结构，导致睡眠时长缩短、深睡眠比例减少、睡眠效率下降［15］。一项纳入21名健康志愿者的研究显示，从海拔520 m转移至2 900 m后，总睡眠时间从431.3 min缩短至379.7 min［16］。另一项纳入14名健康受试者的研究中，PSG监测结果显示，转移至海拔4 559 m后，夜间睡眠觉醒指数上升，慢波睡眠期比例及快速眼球运动（rapid eye movement，REM）期睡眠比例均减少，分别从18%和10%降低至5%和1%，提示客观睡眠质量下降［3］。
由此可见，机体在低至高海拔地区转移的急性期可能出现由周期性呼吸引起的频繁夜间觉醒、AHI升高、睡眠结构破坏，导致睡眠质量下降。
2. 急性期的认知功能特征：认知功能下降是急性期的主要症状之一。认知功能包括警觉性、记忆力、注意力、反应力、执行功能、认知灵活性、信息处理速度、思维控制能力等。认知功能可通过认知功能测试进行评估，如空间广度分测验、数字/字母序列测试、视觉空间记忆、连线测试、符号编码等［17］。
目前关于急性期认知功能特点的研究分为两类，一种在自然界高海拔地区进行，另一种在人为模拟高海拔的实验舱进行。两种研究均显示，转移至高海拔可能引起急性期认知功能下降。一项纳入7名健康志愿者的研究显示，从海拔1 155 m转移至海拔3 647 m，随着海拔升高，信息处理速度变慢，认知灵活性和执行功能下降［18］。另一项纳入48名健康志愿者的研究显示，从海拔580 m转移到海拔3 450 m，机体不仅执行功能下降，非文字性记忆和情景记忆也降低［19］。一项纳入11名健康男性志愿者的研究中，受试者在人为模拟海拔4 500 m的低氧舱中24 h后，注意力、记忆力、执行功能、思维控制能力均较常氧时下降［4］。虽然上述研究关于不同范畴的认知功能的结果并非完全一致，但均提示急性期认知功能下降。
目前关于低至高海拔地区转移的急性期认知功能下降的生理机制可分为缺氧直接效应及睡眠改变相关的间接效应。在高海拔地区，大脑供氧不足可直接导致认知功能下降。缺氧刺激脑血流量增加以维持脑部供氧，但不足以抵消急性缺氧导致的脑部供氧不足，引起认知功能下降［20］。高海拔低氧环境也可通过影响睡眠间接造成认知功能下降。精神运动警觉性测试（psychomotor vigilance test，PVT）是一项关于持续注意力和反应力的认知功能测试。睡眠时间减少与PVT反应时间变慢、错误率增加有关，提示睡眠时长影响可持续注意力和反应力［21］。一项纳入21名健康志愿者的研究中，转移至海拔5 500 m时，总睡眠时间从431.3 min缩短至379.7 min，PVT反应时间随之变慢，表明低至高海拔地区转移后的睡眠时长减少可能引起认知功能下降［16］。另一项纳入10名健康男性志愿者的研究表明，转移至海拔4 500 m后，受试者睡眠质量下降，且与认知功能下降有关：睡眠效率越低，思维控制能力越差；REM期潜伏期越长，中央执行表现越差；REM期越短，注意力表现越差［4］。综上，机体在低至高海拔地区转移的急性期，认知功能可能下降，如持续注意力、反应力减退等，这可能是由脑部供氧不足或睡眠质量下降引起。
随着在高海拔地区时间延长，机体进入高原适应期，对缺氧环境逐渐耐受。高海拔适应包括生理学适应和基因学适应［5］。生理学适应分为通气适应和血液学适应，多需要数天至数月［5］。前者在数天内可完成，随着肾脏对碳酸氢根离子清除率增加，缺氧刺激下通气增加引起上升的pH值逐渐下降，达到新的酸碱平衡［5］。血液学适应则需要数月完成［5］，缺氧刺激红细胞生成素产生，促进红细胞生成和成熟，血红蛋白含量增加，机体携氧能力增加［22］，体内缺氧情况改善，而由缺氧引起的周期性呼吸模式也逐渐得到纠正，达到生理学适应。基因学适应需要数百至数千年，一般见于高海拔人群和转移至高海拔地区后长期生活的人群［5］，可能与缺氧诱导因子相关基因如Egl-9家族缺氧诱导因子1（Egl-9 family hypoxia inducible factor 1，EGLN1）、内皮PAS结构域蛋白1（endothelial PAS domain protein 1，EPAS1）、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor alpha，PPARA）等出现适应性拷贝有关［23］。高原适应期时间跨度较大，从生理学适应到基因学适应，高原居住时间越长，缺氧耐受能力越大，高海拔适应程度越高。
1.高原适应期的睡眠特征：睡眠特征在不同阶段的高原适应期有不同表现。一项纳入6名健康志愿者的研究显示，低海拔至海拔4 300 m转移1周后，与第1天相比，夜间周期性呼吸次数减少，呼吸暂停次数减少［24］，提示生理学适应阶段睡眠紊乱有所改善。然而，长期暴露在低氧环境下的高海拔人群，机体耐受慢性缺氧，不再出现高原反应，他们的睡眠质量可能仍较低海拔人群差［23］。一项纳入46名高海拔健康志愿者的研究显示，与低海拔人群相比，海拔3 200 m的高海拔人群慢波睡眠比例较少［25］。一项纳入610例睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome，OSAHS）患者的研究［26］以及一项纳入56名来自玻利维亚高原的儿童研究［27］均显示，与低海拔人群相比，高海拔人群SaO2较低，阻塞性呼吸暂停较严重，分别表现为呼吸暂停时间较长、呼吸暂停指数较高。一项纳入25名西藏高海拔健康志愿者的研究显示，与高海拔汉族相比，高海拔藏族睡眠效率、夜间SaO2较高，觉醒指数较低，深睡眠比例时间较长，提示基因学适应的人群间的睡眠特征可能存在种族差异［28］。
由此可见，高原适应期中生理学适应阶段机体的睡眠较急性期改善，表现为周期性呼吸减少，呼吸暂停减少；基因学适应阶段的高海拔人群睡眠仍比低海拔人群差，表现为慢波睡眠比例低、SaO2低、呼吸暂停严重。但这些仍需更多研究结果支持。
2.高原适应期的认知功能特征：进入高原适应期后，急性期的认知功能下降可能改善。一项纳入21名低海拔健康志愿者的研究显示，转移至海拔5 050 m 6 d后，与第1天相比，PVT反应时间变快，且与低海拔地区时差异不大［15］，提示急性认知功能下降在高原适应期内得到改善，表现为持续注意力和反应力变快，警觉性上升。而长期移居高海拔的平原移居人以及高海拔人群的研究则显示，慢性缺氧可能引起认知功能下降。一项纳入来自69名低海拔健康志愿者的研究显示，转移至海拔3 658 m 2年后，记忆力、反应力表现较转移前差［29］。另一项纳入358名健康志愿者的研究显示，转移至海拔4 500 m 5年后，颜色辨别能力、视觉记忆能力、知觉运动能力也较转移前差［30］。一项纳入132名健康志愿者和一项纳入69名健康志愿者的研究分别显示，海拔超过1 500 m的受试者精神运动测试表现较差［31］，而长期居住海拔3 450 m的青少年的执行能力和信息处理能力上比低海拔青少年差［19］。以上研究表明，低至高海拔转移急性期的认知功能受损可能在机体进入高原适应期后得到相当的改善，但持续长期暴露在高海拔低氧环境下，认知功能仍可能差于低海拔人群。这些改变的的机制不明，可能与血清中脑源性神经营养因子［30，32］、同型半胱氨酸［32］、超敏C反应蛋白［33］、S100蛋白多肽［30］等水平变化有关。
由此可见，在高原适应期，急性缺氧引起的认知功能下降可能在数天内得到改善；但如果随后持续长期生活在高海拔地区，慢性缺氧仍可能引起执行能力、信息处理能力方面的认知功能下降。
高原脱适应是指长期生活在高海拔地区的人群，转移至低海拔地区时，由于缺氧刺激解除，原来达到平衡的各项生理机能逐渐洗脱以重新适应环境的过程［34］。高海拔环境的本质是缺氧，因此高原脱适应是对缺氧的脱适应［22］。HADR是机体在高原脱适应过程出现的适应不良，包括头晕、嗜睡、失眠、记忆力减退等［2］。目前大部分研究认为，HADR发生机制与缺氧后的复氧密切相关。高海拔人群长期适应慢性缺氧，血红蛋白含量较高；转移至低海拔地区后，血液中携氧超出生理需求水平［35］，因此复氧时，过度生成的活性氧自由基未能及时被清除，导致各种机体损伤［22］；此外，复氧激活体内各种信号通路，诱导细胞凋亡，导致细胞损伤［36］，尤其是对氧气敏感的脑细胞，随之引起各种症状。
随着时间延长，HADR缓解，机体继续高原脱适应过程。高原脱适应包括通气脱适应和血液学脱适应［37］。当前通气脱适应的机制存在争议，一部分研究认为，缺氧刺激解除后，过度通气仍会持续存在一段时间，引起PaCO2下降。也有研究发现转移至低海拔后2个月时间内PaCO2持续上升［36］且动脉血氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）持续下降［38］，未来需要更多研究进一步明确。血液学脱适应基本与血液学适应过程相反，随着缺氧刺激解除，红细胞生成素产生减少，红细胞生成减少而破坏增多［22］，导致红细胞水平降低，血红蛋白含量减少［36］。高原脱适应使机体内各种生理功能逐渐回到低海拔地区的水平。
高原脱适应期里，生理调节机制使机体趋向于低海拔人群的水平。高海拔低氧环境引起的睡眠质量下降在转移至低海拔地区后，随着缺氧解除，睡眠情况可能改善。然而目前对于高原脱适应期内的睡眠情况研究较少，仅有一项分析11例OSAHS高海拔人群患者的PSG数据研究显示，从高海拔地区转移至海平面水平后，夜间平均SaO2变化不大，但非REM期的平均SaO2上升。AHI下降，以低通气事件和中枢性呼吸暂停事件减少为主，分别减少了49%和70%，而阻塞性和混合性呼吸暂停事件增多、持续时间变长［39］。
综上，当前少量证据显示，高原脱适应期内，机体睡眠期缺氧情况和中枢性呼吸暂停可能改善，阻塞性呼吸暂停则可能加重，而对其他如睡眠分期的睡眠指标方面，尚未见相关研究。
目前少数研究发现，对于长期生活在高海拔低氧环境中的人群，慢性缺氧引起认知功能下降［15，18, 19，29, 30］，这可能与缺氧相关的脑血管通透性增加，更多大分子有害物质进入中枢系统有关［35］。而转移至常氧的低海拔地区后，机体缺氧解除则可能改善认知功能。一项动物研究显示，大鼠先在人为模拟海拔4 000 m的低氧舱中饲养30 d，当其进入常氧环境后，因缺氧引起脑血管通透性增加而受损的血脑屏障可能逐渐得到改善［40］。因此高原脱适应期里认知功能可能改善。但这仅为推测，目前尚未有相关研究，值得进一步探讨。
综上所述，高低海拔间的海拔转移可能会影响睡眠和认知功能。在低至高海拔地区转移的急性期，缺氧可通过引起周期性呼吸导致睡眠质量下降，加上缺氧致使认知功能损伤；在适应期，这些睡眠和认知功能紊乱有所改善，但长期生活于高海拔地区人群的睡眠和认知功能仍较低海拔人群差。而目前对高至低海拔地区转移的研究多集中于高原脱适应反应，较少关注高原脱适应期睡眠和认知功能的改变，有待更多研究探索。
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