与成人及儿童相比，新生儿的血小板功能明显低下，但与血小板结合的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）和vWF多聚体水平则较高^［7］。因此，正常情况下新生儿基本可维持正常的初级止血。

新生儿体内维生素K依赖的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）及Ⅺ、Ⅻ因子约为成人的50%，在6月龄左右其水平接近成人，此外，蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT Ⅲ）等抗凝因子水平也明显低于成人^［8］。

虽然新生儿纤溶酶原和组织型纤溶酶原激活物水平较低，但血浆中抑制纤溶酶原激活的组氨酸糖蛋白（histidine-rich glycoprotein，HRG）及降低纤溶酶活性的α-2-抗纤溶酶水平也较低，且纤溶酶失活较成人延迟，因此能在一定程度上弥补纤溶酶功能的不足^［8］。总体上新生儿的纤溶活性可基本维持正常。

1.系统管路的影响：当ECMO启动后机体大量血液暴露于非内皮细胞的管路中，Ⅻ因子活化启动内源性凝血途径，而循环中的组织因子与Ⅶ因子结合启动外源性凝血途径，共同导致下游的凝血酶生成。凝血酶形成后导致凝血功能级联放大、血小板活化并激活纤溶系统，导致机体高凝状态。

2.血液稀释：当ECMO启动后，血液被稀释，凝血因子水平明显降低^［9］，且随后大量输血也会造成稀释性的凝血功能障碍，新生儿相对较低的血容量则导致稀释性凝血因子水平降低更明显，增加出血风险。

3.疾病状态及炎症反应的影响：ECMO治疗的胎粪吸入综合征、严重脓毒症均可能导致机体发生强烈炎症反应，ECMO管路也可触发炎症及氧化应激反应。炎症反应过程中产生的细胞因子及趋化因子可激活促凝系统，使抗凝通路（如蛋白C系统）受到抑制、纤溶酶原激活抑制剂1水平上调从而抑制纤维蛋白降解，进而使机体处于高凝状态^［10］。而凝血系统也可作用于炎症反应系统，ECMO启动过程中活化的Ⅻ因子，除促进凝血酶产生外，还能促进激肽及缓激肽释放，激肽可促进中性粒细胞活化，缓激肽可促进炎性因子一氧化氮、肿瘤坏死因子α及白细胞介素10等的释放^［11］。此外，凝血酶也可诱导内皮细胞产生血小板活化因子，激活中性粒细胞释放促炎因子^［12］。因此，炎症反应系统与凝血系统相互作用，导致机体高凝状态进而形成血栓。

4.血小板活化及vWF因子：新生儿ECMO过程中常发生血小板数量减少及功能障碍^［13］，导致出血性疾病的发生率增加。成人的研究发现，ECMO置管产生的剪切力可能导致血小板黏附受体糖蛋白Ibα及糖蛋白Ⅵ表达降低，进而使血小板黏附/活化减少，增加出血风险^［14］。vWF可与凝血因子Ⅷ结合形成复合物，保护凝血因子Ⅷ不被活化蛋白C降解；此外vWF还可与血小板结合将凝血因子Ⅷ定位于初级血栓部位，进一步促进血栓形成^［15］。儿童及成人的研究表明，ECMO置管产生的剪切力可破坏vWF多聚体，使vWF与血小板结合减少，从而增加出血风险，发生获得性血管性血友病综合征，但不同患者的出血倾向个体差异很大，且目前尚无明确的治疗方法^{［15, 16］}。同时也有研究发现，ECMO撤离后高分子量的vWF多聚体水平可在数小时内完全恢复，导致高凝状态，因此需重视ECMO撤离后的抗凝管理^［17］。上述均为成人及儿童的研究，关于新生儿的研究未来需要进一步探讨。

自20世纪70年代以来，普通肝素是最常用于ECMO抗凝的药物，主要通过与内源性的AT Ⅲ结合以增强抗凝活性、加速凝血酶及Xa因子的失活而发挥抗凝作用。2014年体外生命支持组织（extracorporeal life support organization，ELSO）发布了普通肝素使用指南，在体外生命支持开始时以50~100 U/kg给予负荷量，随后在整个ECMO过程中以20~50 U/（kg·h）小剂量维持，并通过监测活化凝血时间（activated clotting time，ACT）进行调整，维持目标ACT 180~220 s^［18］。普通肝素在新生儿中应用也存在很多局限性。首先，其药效动力学常受到疾病严重程度、肾功能状态等因素的影响，而且新生儿的普通肝素药效动力学个体差异更大。其次，与成人相比，新生儿AT Ⅲ水平较低，肝素可结合的AT Ⅲ减少，不能有效发挥抗凝作用，更易发生肝素抵抗。

近年来有研究提出可通过补充外源性AT Ⅲ（如输注新鲜冰冻血浆及AT Ⅲ浓缩物）以增强普通肝素的作用。已有新生儿及儿童的研究发现，ECMO过程中补充AT Ⅲ可降低患儿发生血栓性并发症的风险，且不增加出血性并发症的风险^{［19- 20］}。但也有儿童多中心队列研究结果显示，补充抗凝血酶可增加ECMO患儿血栓形成及出血的风险，并延长住院时间^［21］。因此，目前关于是否常规补充外源性AT Ⅲ仍需进一步的临床研究证明其有效性。

此外，普通肝素还可导致肝素诱发的血小板减少症，但这一不良反应在新生儿中罕见，2016年的Cochrane系统综述未发现新生儿病例^［22］。

直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitors，DTIs）是一类能直接与凝血酶活性位点结合的一类比较新的短效抗凝剂。DTIs中比伐卢定的半衰期较短，在儿童中应用最为广泛，但其目标活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）及用药剂量尚不确定，不同研究仍有差异^［23］。近年来有研究表明，与肝素相比，比伐卢定达到目标APTT所需时间更短，出血并发症较少，且不增加血栓发生风险，成本效益更好^{［24, 25］}，因此可作为抗凝药物的替代选择。但与年长儿童相比，新生儿对比伐卢定的清除更快，血药浓度更低^［23］。关于新生儿的临床研究仅来自2020年Snyder等^［26］的报道，在42例先天性膈疝患儿的ECMO治疗过程中，比伐卢定以0.16 mg/（kg·h）为起始剂量，随后以10%~20%的增量逐渐增加，使目标APTT维持在70~85 s，研究结果显示，上述治疗在新生儿ECMO抗凝中是有效且安全的。

新生儿严重疾病状态下常发生血小板减少伴活化功能障碍，因此尚无抗血小板药物在新生儿ECMO治疗中的研究^［3］。

抗凝管路主要是通过修饰聚合物表面的亲水性或疏水性来减少血液与管路表面的相互作用，并为管路包被上类似内皮的物质或抗凝物质以降低血栓的发生风险。根据表面修饰的不同可分为3种类型：仿生表面（如肝素、一氧化氮、DTIs等）、生物活性表面（如磷酰胆碱，白蛋白等）、血液接触表面内皮化^［27］。

成人的临床研究发现，使用肝素涂层管路与无肝素涂层管路相比，更有利于快速达到抗凝目标值，并有效降低输血需求，减少呼吸支持及缩短住院时间^［28］。ELSO的调查发现在59%的ECMO中心（包括新生儿）已使用肝素涂层管路^［3］。但目前尚无新生儿领域内的研究报道。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是由内皮细胞分泌的一种血管扩张剂，能直接或间接抑制血小板的聚集及活化。目前实现局部NO释放的两种主要方法为：在体外循环氧合器的通气中加入NO；将能够逐渐释放NO的物质结合在管路上，在管路中逐渐释放NO，以模拟正常内皮细胞功能^［29］。但局部NO释放仍存在诸多技术难点，需要进一步研究如何将该技术引入ECMO治疗。

其他新型的抗凝管路如生物活性表面及内皮化表面等也多处于临床前的研发阶段，尚无明确可应用于临床的证据^［28］。

ACT是床旁快速检测方法，目前在ECMO凝血监测中应用最广。ELSO建议在ECMO肝素化过程中将ACT维持在180~220 s，该目标值应根据检测条件及疾病状态进行调整^［18］。但ACT容易受到检测试剂类型、凝血因子水平、感染、D-二聚体水平、温度、血液稀释等多种因素的影响。有研究在34例ECMO儿童中发现，ACT与抗Xa因子活性之间的一致性较差，且抗凝血酶活性也会对ACT产生影响，因此ECMO治疗中关于ACT结果的解释应当慎重^［30］。

ELSO的多中心研究发现（包括成人、儿童及新生儿），94%的ECMO中心采用APTT水平监测抗凝效果^［31］。APTT的正常值与年龄有关，新生儿尤其是早产儿APTT较成人延长，且不同实验室检测方法、凝血因子缺乏、高胆红素血症、C反应蛋白升高等均会对其产生影响。

可通过检测肝素催化抗凝血酶抑制Xa因子的能力评估肝素的效果，其检测不受凝血功能障碍、血小板减少以及稀释的影响，研究发现，与其他检测相比，抗Xa因子活性能更好地反映肝素的治疗效果^［32］。ELSO也推荐使用抗Xa因子活性作为监测ECMO中普通肝素和低分子肝素抗凝效果的金标准^［18］。然而，抗Xa因子活性检测是基于血浆的分析，其结果并未考虑到血小板和纤维蛋白原等在凝血中的作用，并不能充分反映体内出凝血状态的整体情况^［32］。此外，并不是所有中心都能开展抗Xa因子活性检测，且其水平容易受到高脂血症及高胆红素血症的影响，在新生儿中的应用需要考虑到这些因素。

血栓弹力图可以提供凝血多个阶段及纤维蛋白溶解和血小板相关的信息，适用于体外循环的凝血功能监测。该方法与ACT相同，可快速检测。但目前并不是所有中心都开展血栓弹力图检测，且新生儿的正常范围尚未确定，因此需要进一步研究其在新生儿ECMO抗凝监测中的作用^［33］。

Bembea等^［31］对ELSO中121个ECMO中心（包括新生儿、儿童及成人）的调查发现，97%的中心采用ACT监测，94%的中心采用抗APTT监测，65%的中心采用抗Xa活性监测，43%的中心采用血栓弹力图监测。儿童和新生儿各项凝血功能监测指标检测值之间的一致性并不强^{［31, 32］}。目前尚无儿科或新生儿ECMO凝血功能监测的共识，各中心之间存在较多差异，未来需更多的研究探讨新生儿ECMO治疗中最佳抗凝监测策略。

新生儿ECMO期间的出血原因通常是多因素的，但常与全身抗凝密切相关，出血防治主要包括调节抗凝药物剂量或应用血制品以调节机体的出凝血状态。当机体血小板及纤维蛋白原水平正常，但存在出血时，需考虑vWF因子或因子缺乏^［3］。此外，国外一项单中心10年的回顾性研究表明，氨基己酸虽不能降低ECMO新生儿颅内出血的发生风险，但可降低手术部位的出血风险^［34］。且一项回顾性历史对照研究发现，在先天性膈疝新生儿中，常规应用氨甲环酸可降低ECMO治疗的出血风险^［35］。

重组Ⅶa因子（recombinant factor Ⅶa，rⅦa）是活化的凝血因子，通过与损伤部位活化的血小板结合产生凝血酶来实现止血。儿童单中心小样本（n=7）回顾性研究发现rⅦa在ECMO中的止血效果有限，且增加了管路血栓及全身血栓发生的风险^［36］。Christoff等^［37］在416例需要接受体外循环心脏手术新生儿的研究中发现，rⅦa可能增加血栓形成的风险。因此在新生儿ECMO中尚无使用rⅦa的推荐。

新生儿ECMO循环中的流量更小，血液流速较慢或者形成湍流处更易发生血栓。抗凝不足也可能造成血栓风险增加，在血栓性并发症的管理中预防大于治疗。一旦发生血栓，尤其是广泛血栓时应立即更换管路并改变抗凝治疗的目标值，或考虑换用其他抗凝药物。