CACNA1A位于染色体19p13.13，编码组成P/Q型或CaV2.1电压门控钙通道的孔道形成蛋白alpha-1A亚单位^[1]。电压依赖性钙通道广泛分布于脑和神经肌肉接头处的神经末梢等部位，该通道不仅介导Ca²⁺离子进入兴奋性细胞，而且还参与肌肉收缩、激素、神经递质释放及基因表达等各种钙依赖的生物过程。1996年发现CACNA1A与家族性偏瘫型偏头痛1型(FHM1)相关^[2]，随后又证实了该基因也是脊髓小脑共济失调6型(SCA6)的致病基因^[3]。随着对CACNA1A表型研究的深入，发现该基因突变与一组表型不同的神经系统疾病谱相关，包括FHM1、SCA6、发作性共济失调2型(EA2)^[4]、早发婴儿型癫痫性脑病42型(EIEE 42)^[5]、不典型Rett综合征^[6]等。现阐述与CACNA1A基因相关的多种神经系统疾病，分析各种疾病的基因型-表型关系。

偏瘫型偏头痛(HM)是伴先兆偏头痛的一个罕见亚型，发病率约为0.01%，主要特点为偏头痛发作的先兆中存在运动无力，可分为家族性偏瘫型偏头痛(FHM)和散发性偏瘫型偏头痛(SHM)^[7]。FHM是一种罕见的、家族性常染色体显性遗传病。FHM根据受累基因分为4个亚型：FHM1、FHM2和FHM3分别由CACNA1A、ATP1A2和SCN1A突变导致，FHM4由目前未知的FHM相关基因突变导致。10%~20%的SHM可由CACNA1A和ATP1A2新生变异导致^[7]。

FHM1是FHM最常见的类型，约占50%，FHM1通常与小脑变性有关。临床表现：平均起病年龄为12~17岁，起病年龄范围为1~51岁。女性发病更常见，男女发病比例约为1∶3。发作频率变化非常大，范围可从一生数次至一年数百次不等，随年龄增长，发作频率逐渐下降。急性应激、睡眠不足、睡眠过度、情绪、劳累和头部创伤均可引起HM，血管造影也可能为诱发因素。运动无力是HM的先兆标志，运动无力通常起始于手部，逐渐向上扩展至手臂，随后累及面部。单侧性无力可在发作间期或发作期出现两侧互换，33%的患者可连续或同时出现双侧运动无力，运动无力的程度可从轻度至重度不等。多数患者存在运动无力或其他2种以上的先兆，其他先兆包括闪光暗点、视野缺损、麻木、感觉异常、失语、发热、眩晕、构音障碍、共济失调、嗜睡、昏迷、癫痫发作等。先兆症状持续数分钟至数天，在少数情况下持续数周，最长持续4周，多数病例症状可完全消失。大多数HM患者头痛发生在先兆期，但也可能发生在先兆症状之后。严重HM发作甚至可能发生脑病或昏迷，症状可持续数天至数月，诊断困难。少数严重的发作会导致永久性脑损伤、脑萎缩、脑梗死、认知能力下降，甚至死亡。神经系统查体：发作期可能出现巴氏征阳性或单侧反射亢进，上肢的感觉和运动症状较下肢更显著。发作间期多数患者神经系统查体结果正常，但FHM1患者可出现小脑体征，如凝视诱发性眼球震颤、构音障碍、步态或肢体的共济失调^[8]。辅助检查：多数患者发作期头颅影像学正常，少数患者头颅CT或磁共振成像(MRI)可能出现皮层水肿、偏瘫侧对侧的皮质或脑膜强化。在FHM1患者中，小脑萎缩征象常见；在重度HM患者的头颅MRI中可出现半侧皮质萎缩和层状坏死^[9]。少数患者脑脊液可出现非特异性细胞数增多。除缺乏家族史外，FHM和SHM的临床表现类似，难以鉴别。

HM的诊断标准^[10]：(1)至少2次发作满足标准(2)和(3)。(2)先兆表现同时包括以下2点：完全可逆性运动无力；完全可逆性视觉、感觉和/或言语/语言症状。(3)至少满足以下4个特征中的2点：至少1种先兆症状逐渐扩展≥5 min，和/或2种或更多症状相继出现；每种非运动先兆症状持续5~60 min，运动症状持续<3 d；至少1种先兆症状是单侧的；在先兆同时或之后60 min内出现头痛。(4)不能用其他诊断更好地解释，且已排除短暂性脑缺血发作和脑卒中。FHM的诊断还需满足至少1名一级或二级亲属满足上述HM标准的发作，而SHM的诊断不包括一级或二级亲属满足HM标准的发作。某些HM患者的先兆症状和运动无力发作持续时间短，类似于缺血样发作，持续时间不满足上述诊断标准，但在除外其他病因，根据详细的临床病史和基因检测结果仍可诊断HM^[10]。

研究表明，HM可能是由皮质扩散性抑制(CSD)引起的，CSD与先兆症状的发生和发展相一致，在先兆、头痛起始、三叉神经痛觉激活中起关键作用^[11]，但CSD是否与头痛的发生有因果关系仍有争议^[12]。目前报道有超过25种CACNA1A致病性变异与FHM1相关，多数为错义变异，少数为缺失变异，均为常染色体显性遗传，CACNA1A突变的外显率为67%~89%。变异位点均位于钙通道的重要结构域，如电压感受器、孔道等^[13]，致病性变异通常具有功能获得性效应，导致Ca²⁺内流增加，从而增加谷氨酰胺能神经递质释放和提高神经元兴奋性^[7]。目前尚未发现FHM1存在严格的基因型-表型相关性，虽然存在相同的变异位点，但症状和临床的严重程度却因人而异，同一例患者自身的HM表型也可能发生变化。在一个CACNA1A突变的家族中，氨基酸序列R583Q突变可出现先兆偏头痛、不伴头痛的短暂局灶性神经功能障碍和小脑性共济失调等多种表型^[14]。CACNA1A的氨基酸序列S218L突变与一种严重表型相关，轻度头部外伤可能导致偏头痛发作伴迁延性偏瘫、昏迷、脑水肿甚至死亡，这可能与S218L突变造成的CSD低阈值，及一次刺激易使皮质产生多次CSD事件有关^[15]。

HM患者可使用与典型先兆偏头痛相同的顿挫性药物和预防性药物治疗，但避免使用导致或加重脑缺血的药物；对于严重的发作需住院和对症支持治疗；尽量确定和避免诱因。维拉帕米、氟桂利嗪、乙酰唑胺或拉莫三嗪可用于频繁发作、迁延或严重影响日常活动能力的HM患者的预防治疗，拉莫三嗪特别适用于先兆症状多于头痛的HM患者，对于上述药物无效或不能耐受的患者可试用阿米替林、托吡酯或丙戊酸治疗^[10]。

SCA是一组遗传异质性常染色体显性遗传的进行性神经退行性疾病，以小脑性共济失调为共同特征。根据SCA相关基因位点和发现顺序，SCA目前分类从SCA1到SCA46(该编号数字仍在增长)。根据遗传突变方式，SCA分为重复扩张型SCA，如SCA3/Machado-Joseph病(MJD)，以及由非重复突变引起的罕见SCA，如SCA5。其中SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7和SCA17等几类亚型的SCA与编码蛋白产物的多聚谷氨酰胺链区域的三联密码子CAG重复扩增有关，这些疾病通常在中年起病，并在随后的10~20年发生进行性共济失调、神经元功能障碍及神经元缺失等。多数SCA突变可导致小脑浦肯野神经元的显著损伤，并伴连续的小脑萎缩，但在某些SCA中，浦肯野神经元仅轻微受累。此外，脊髓、基底核和脑干的脑桥核也可参与受累。目前尚无减缓或阻止SCA的治疗方法^[16]。

SCA6是由CACNA1A的CAG重复扩增引起的一种多聚谷氨酰胺紊乱，其特点为成人发病，临床表现为缓慢进行性的小脑共济失调、眼球震颤和构音障碍。发病年龄范围19~71岁，平均发病年龄43~52岁。SCA6约占显性小脑性共济失调的15%~17%，患病率为5/1 000 000~1/50^[17]。临床表现：90%的SCA6患者起始表现为步态不稳、走路摇晃和欠平衡，少数在步态异常前的数年会出现复视、发作性眩晕和构音障碍等。症状缓慢进展，最终所有SCA6患者均出现步态共济失调、上肢不协调、意向性震颤和构音障碍，但这些症状的严重程度存在差异。50%的患者合并复视，一些患者因注视移动的物体困难会合并视觉障碍，70%~100%的患者眼科查体会发现水平凝视诱发性眼球震颤，65%~83%存在垂直下跳性眼球震颤，也可观察到周期性交替性眼球震颤和反跳性眼球震颤等眼球运动异常。吞咽困难和呛咳也很常见。在孤立的SCA6病例中，患者会有不伴小脑功能障碍的单纯帕金森综合征表现，如震颤、运动迟缓和姿势不稳定等，但极少出现非典型的帕金森综合征和黑质纹状体功能障碍。40%~50%可能出现反射亢进和巴氏征阳性，但可出现反射消失。25%有基底核征(如肌张力障碍等)，14%合并痉挛，一些患者有肌肉萎缩和振动感下降^[18]。

由于SCA6的临床表型不特异，其诊断主要依赖于分子遗传学检测。SCA6多由CACNA1A第47外显子中的CAG重复序列引起，少数为错义突变^[19]，变异多为功能获得性突变。CAG重复是多态性的，在正常等位基因中，CAG拷贝数为4~18个，在SCA6患者中可扩大到19~33个。SCA6的发病年龄与CAG重复扩张的大小大致呈负相关，即CAG的重复次数越少，发病年龄越晚。但在同一家族中，发病年龄和临床表现也可各不相同，具有相同突变的兄弟姐妹在发病年龄上可能相差多达12岁^[17]。纯合突变的发病年龄更早、病情更重，但由于SCA6多在成人期起病，故该病儿童少见。SCA6患者在早期可表现为类似于发作性共济失调(EA)的间歇性共济失调^[20]。

EA是一组临床和遗传上异质性的疾病，其特征是反复发作的躯干共济失调和不协调，发病率可能低于1/100 000，多数为常染色体显性遗传。根据临床特征和遗传特征，EA可分为8个亚型，EA1和EA2分别由编码钾通道KCNA1和钙通道CACNA1A突变引起的，目前已在不同种族的多个家系中被报道。少数家系报道CACB4、SLC1A3和UBR4突变可分别导致EA5、EA6和EA8，其他EA亚型的基因尚不明确^[21]。

EA2是最常见的EA亚型，多数EA2患者首次共济失调的发病年龄从婴儿期到幼儿期不等，但也有60岁以上首次发病的报道^[22]。临床表现：共济失调发作可能是自发的，也可能由体力消耗、疲劳、情绪等因素诱发。EA2以可持续数小时至数日的共济失调发作为特征，同时可伴构音障碍、眩晕、恶心、呕吐、偏头痛、癫痫发作及眼球运动障碍，也可出现发作期的波动性全身无力等表现。眼球运动障碍表现为阵发性强直性上视、斜视、中枢性眼球震颤等。婴儿期也可表现为伴小脑体征的复杂性婴儿阵发性斜颈、伴全面性发育迟缓的肌张力减低、非进展性先天性共济失调或癫痫性脑病等^[23]。神经系统查体：在具有典型EA2特征的患者中，通常在基线检查时几乎无神经功能损害，但可逐渐发展为伴小脑萎缩的缓慢进展性共济失调，发作期和发作间期均可出现凝视诱发性、反跳性或下跳性眼球震颤。因为有些EA患者具有进展性共济失调的表现，所以临床上难以鉴别EA2和SCA6。乙酰唑胺和氨基吡啶对EA2患者有效，可降低EA2患者的发作频率，改善其生活质量^[21]。

目前EA2患者中已有超过80种不同的杂合突变报道，遗传方式为常染色体显性遗传，多数为无义突变和剪切位点突变导致开放阅读框架的改变和提前终止，少数为错义突变，基因组的缺失和重复也有报道^[24]。与FHM1和SCA6的功能获得性突变不同，EA2的变异多为功能缺失性突变，这导致通道功能下降和细胞内Ca²⁺内流降低，但关于EA2发病机制目前尚不清楚。突变位置和临床表型间无明确相关性，且EA2、FHM1和SCA6之间存在临床重叠。许多FHM1患者表现出小脑症状和体征，而超过一半的EA2患者有偏头痛，符合国际头痛协会的标准。一些SCA6患者也表现出类似EA2的波动性共济失调^[25]。

虽然癫痫发作在EA2、FHM1和SCA6中均有报道，但2013年Allen等^[26]首次证明了CACNA1A是EIEE42(MIM# 617106)的致病基因。随后关于CACNA1A突变相关的癫痫和神经认知缺陷被更多的报道^[5,27,28,29]。临床表现：癫痫起病年龄范围广，出生至50余岁均可起病。癫痫发作形式多样，包括局灶性发作、肌阵挛发作、强直-阵挛发作、强直发作、失神发作、痴笑发作、失张力和癫痫持续状态等。癫痫综合征包括EIEE、Lennox-Gastaut综合征、进行性肌阵挛癫痫、全面性发作伴热性惊厥附加症等。可合并轻-重度发育迟缓和智力障碍、学习困难、注意缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍等神经认知缺陷。可伴共济失调、震颤、手足徐动、交替性偏瘫等运动症状。其他特征包括肌张力低下、肌张力增高伴反射亢进、眼球运动异常等。脑电图多有异常，包括局灶性发电、广泛棘波和棘慢波发放、背景活动减慢等，少数脑电图正常。头颅影像学可正常或伴小脑萎缩。目前针对CACNA1A突变相关癫痫的治疗，尚无特效药报道。

目前关于CACNA1A突变相关癫痫多数为错义突变、少数为缺失突变和无义突变，这些突变可表现为功能性缺失，亦可表现为功能性获得^[28]，但具体发病机制不明。目前尚无明确的基因型和表型关系，同一突变的家系成员可表现为成人起病的EA2，也可表现为DEEs，但严重表型的DEEs多数为新生突变^[28]。

Epperson等^[6]报道了1例不典型Rett综合征与CACNA1A基因c.2128G>A(p.Ala710Thr)新生突变有关。该女性患者有发育倒退，符合Rett综合征4个主要标准中的3个(手刻板运动、目的性手技能丧失、步态异常)以及11个次要标准中的6个(睡眠障碍、癫痫、血管舒缩障碍、脊柱侧凸、生长迟缓和尖叫)，因此诊断为不典型Rett综合征。该变异位点通过Mutation Taster、PROVEAN、SIFT基因软件预测为致病性，结合既往2例类似表型报道，因此确定该新生变异可能导致不典型Rett综合征。

目前发现的与CACNA1A基因突变有关的神经系统疾病是一大类谱系疾病，每种疾病的临床表型不同，但彼此间相互重叠。分析CACNA1A基因型-表型关系，有利于指导神经系统疾病的诊断及治疗。随着对相关疾病研究的深入，CACNA1A突变的表型谱可能会进一步扩大，通过分析疾病谱中不同疾病的共同特点，可能为探究致病机制和研究新的治疗提供线索。