肝癌是全球死亡人数排名第3位的恶性肿瘤，其在2020年的死亡病例数为83万例^[1]。在外科技术和免疫抑制药物进步的双重驱动下，肝移植已成为肝癌最有效的治疗方法。对于符合"米兰标准"或"加州标准"的肝癌患者，肝移植术后的5年生存率可在80%~85%^[2]。根据中国肝移植注册中心统计，我国44%行肝移植者为肝癌患者，60%行肝移植的肝癌患者超出米兰标准，这与我国肝癌肝移植术后5年生存率低于60%明显相关^[3]。近年来，以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)为代表的肿瘤免疫治疗取得了重大突破，为肝癌肝移植的综合治疗带来了新的希望。本文将综合近年研究，对肝癌ICIs治疗的临床应用、ICIs在肝癌肝移植中的有效性与安全性问题和ICIs相关急性排斥反应的防治进行分析，探讨肝癌肝移植ICIs治疗的现状和未来。

ICIs是迄今为止最为成功的免疫治疗药物之一。以程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)单抗为代表的ICIs具有广泛的抗癌谱和良好的安全性，已获批应用于包括肝癌在内的十余种肿瘤^[4]。

目前已有多种ICIs在肝癌治疗中取得了良好的疗效。联合靶向及PD-1单抗的单臂临床研究显示，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗与索拉菲尼联用可使肝癌患者的客观缓解率达到15%，且患者的随访中位生存时间为1年^[5,6]。鉴于PD-1单抗的显著疗效，这2种ICIs已通过美国食品药品监督管理局审批，成为中晚期不可切除肝癌的二线治疗方案。此外，一项治疗丙肝相关肝癌的三期临床实验报道称，在接受靶向CTLA-4的曲美木单抗治疗后，患者的客观缓解率为17.6%，疾病进展的中位时间为6.5个月^[7]。

目前，ICIs治疗肝癌患者的安全性已得到了初步肯定。据文献报道，ICIs治疗肝癌的肝脏相关不良事件发生率与其他类型肿瘤无显著性差异，肝功能衰竭的发生率极低^[4]。同时，目前已有9项ICIs多药联合方案治疗肝癌的三期临床研究正在进行中^[4]。其中，由我国学者主导的IMbrave150试验(NCT03434379)，旨在观察阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案作为不可切除肝癌一线治疗的疗效。该实验的最新结果表明，联合方案相较于索拉菲尼，在总体生存时间(19.2个月比13.4个月)、无病生存时间(6.9个月比4.3个月)、客观应答率(30%比11%)和完全应答率(8%比1%)上存在优势^[8]。基于此前的良好结果，阿替利珠+贝伐珠单抗方案已被美国国家综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会、中国临床肿瘤学会推荐作为晚期肝癌的一线治疗方案。

总之，肝癌的免疫治疗已从基础走向临床，成为临床晚期肝癌的重要治疗方案。随着更多临床研究结果的公布，ICIs为基础的联合方案有望在肝癌的综合治疗中发挥更加重要的作用。

长期以来，由于潜在的排斥反应风险，众多ICIs治疗恶性肿瘤的研究均限制有器官移植史的受者入组，导致目前缺乏循证医学研究归纳肝癌肝移植术后接受ICIs治疗的疗效，仅有肝癌肝移植受者术前接受ICIs降期治疗的病例报道。在2019年的1项病例报道中，肝癌患者在末次纳武利尤单抗治疗后8 d接受了肝移植，术后因出现严重的急性排斥反应而死亡^[9]。2020年，Schwacha-Eipper等^[10]首次报道了成功应用ICIs进行桥接治疗的1例肝移植受者。此例肝癌复发后在索拉菲尼治疗下出现进展，后经纳武利尤单抗治疗实现完全缓解，并于停药6周后列入等待名单，成功进行了肝移植手术，未出现严重的排斥反应^[10]。ICIs至肝移植的间隔时间是现阶段临床关注的重点。目前，结合文献[10]和ICIs约4周的半衰期，部分中心经验性地选择在ICIs停药后6周以上再行肝移植，但这仍需要更多临床研究进行验证。

对于肝移植术后的肝癌患者，抗排斥的免疫抑制治疗与抗肿瘤的ICIs免疫治疗可能存在冲突。一方面，免疫抑制药物可能削弱ICIs的疗效；另一方面，ICIs可能诱发严重的移植物排斥反应甚至移植物丢失。对此，波士顿医疗中心汇总分析了32项器官移植术后ICIs治疗的病例报道，发现ICIs的整体应答率和疾病控制率可达36%(20/56)和45%(25/56)，与非器官移植人群疗效相仿，说明免疫抑制治疗并未对ICIs的疗效产生显著影响^[11]。

然而同一研究亦显示，有41%(26/64)的器官移植受者在ICIs治疗期间发生了急性排斥反应，其中肝移植受者排斥反应发生率高达39%(6/19)，且有约70%的急性排斥反应最终导致了移植物衰竭，说明安全性是肝癌肝移植从ICIs中获益的主要制约因素^[11]。因此，如何从排斥反应高风险人群的识别、免疫抑制方案的优化、免疫治疗药物的选择等方面降低严重排斥反应的发生率，是现阶段肝癌肝移植免疫治疗的核心问题。

在ICIs治疗中，免疫检查点分子在肿瘤组织中的高表达预示着较高的治疗应答率，而在移植物组织中的低表达则可能提示较低的排斥反应风险。梅奥医学中心对5例接受ICIs治疗的肝移植受者移植肝组织中PD-L1的表达进行了检测，其中2例PD-L1阳性受者都发生了急性排斥反应，另3例阴性者均未出现排斥反应^[12]。复旦大学附属中山医院则在ICIs治疗前常规进行肝穿刺活检，选择移植肝PD-L1表达阴性者接受PD-1单抗治疗，有效降低了急性排斥反应的发生风险^[13]。这些结果均提示，移植肝组织中的PD-L1表达可作为排斥反应高危人群的生物学标志。复旦大学附属华山医院目前已常规在免疫治疗前进行肝穿刺活检，选择移植肝PD-L1表达阴性者接受PD-L1单抗治疗。

在探索初期，出于对免疫抑制剂影响ICIs疗效的顾虑，有部分医生选择在启动ICIs时将免疫抑制方案改为小剂量激素单药维持，结果导致75%(9/12)的受者发生了急性排斥反应^[11]。相较之下，单用他克莫司者仅有10%(1/10)出现排斥反应，而且他克莫司和以其为基础的联用方案并未影响ICIs治疗的应答率^[11]。国内有学者倾向于选择西罗莫司或依维莫司作为肝癌肝移植受者的主要抗排斥药物，同样取得了较好的抗排斥效果^[13]。此外，统计显示，有排斥反应病史的器官移植受者中，有三分之二会在ICIs治疗后发生急性排斥反应^[11]。因此，我们建议把他克莫司、西罗莫司或依维莫司作为ICIs治疗期间免疫抑制方案的基础，同时对既往发生过排斥反应的受者进行免疫治疗应格外慎重。

对于ICIs诱发的急性排斥反应，多数中心选择大剂量激素单药冲击的治疗方法，但研究显示仍有70%的急性排斥反应最终发展至移植物丢失^[11]。因此，对于ICIs导致的急性排斥反应，可能需要在激素冲击的基础上，尽早应用抗胸腺细胞抗体或阿仑单抗等药物进行更强的免疫抑制治疗，但其能否改善预后仍需开展更多的临床研究来进行验证。

基于现有研究，肝癌肝移植的免疫治疗在安全性上仍有诸多难题亟待解决。免疫本质上是机体"识别非我"的过程，只有阐明免疫系统对肿瘤细胞和同种异体细胞在识别、提呈和杀伤机制上的关键差异，发现肿瘤特异性的免疫治疗靶点，才可能从根本上解决肿瘤免疫治疗的排斥反应风险问题。

在小鼠实验中，CTLA-4单抗诱导的排斥反应程度明显弱于PD-1单抗，并能在抗排斥治疗中获得较好的疗效^[14]。临床研究结果亦表明，器官移植受者使用CTLA-4单抗的急性排斥反应发生率为23%(3/13)，低于PD-1/PD-L1单抗的48%(20/42)^[11]。但受限于病例数量，CTLA-4和PD-1/PD-L1单抗在诱发排斥反应上的差异尚无定论。尽管CTLA-4单抗在实体肿瘤中的应答率略低于PD-1/PD-L1单抗，但或许是更适用于器官移植受者的ICIs药物。

目前，大量以TIGIT、LAG3、TIM3和B7-H3等T细胞免疫检查点分子为靶点的新型药物已进入一期和二期临床研究，同时以自然杀伤细胞为靶点的ICIs也有望取得突破。这些候选者中可能存在着更适合肝移植群体的免疫治疗药物，但这需要移植领域学者尽早开展相关研究，寻找排斥反应风险更小、肿瘤特异性更高、移植受者获益更大的免疫治疗靶点。