系统性评价全程新辅助治疗（TNT）在局部晚期直肠癌中的疗效和安全性。
计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库和中国知网等数据库，查阅自建库至2021年5月公开发表的TNT联合全直肠系膜切除术（TME）对比标准治疗方案即新辅助放化疗（nCRT）联合TME治疗局部晚期直肠癌的临床随机对照研究文献，对两组总生存期、无病生存期、R0根治性切除率、病理完全缓解率、T分期降期率、≥3级不良反应（包括中性粒细胞下降、恶心呕吐、腹泻、放射性皮炎和神经系统不良反应等）发生率和术后30 d内并发症发生率等数据，应用Review Manager 5.3软件进行统计分析。
最终纳入9项研究，共计2 430例患者。Meta分析结果显示，TNT组的总生存期（HR=0.80，95%CI：0.65~0.97，P=0.03）和病理完全缓解率（RR=1.73，95%CI：1.44~2.08，P<0.01）均优于nCRT组，差异有统计学意义（均P<0.05）；两组无病生存期（HR=0.86，95%CI：0.71~1.05，P=0.14）、R0根治性切除率（RR=1.02，95%CI：0.99~1.06，P=0.17）和T分期降期率（RR=1.04，95%CI：0.89~1.22，P=0.58）差异无统计学意义（均P>0.05）。在治疗安全性方面，两组间≥3级不良反应发生率（RR=1.09，95%CI：0.70~1.70，P=0.70）和术后30 d内并发症发生率（RR=1.07，95%CI：0.97~1.18，P=0.19）差异无统计学意义（均P>0.05）。
在局部晚期直肠癌的治疗中，TNT相比于nCRT可以带来更多的生存获益，且未明显增加不良反应发生。TNT可能是局部晚期直肠癌患者的一种推荐治疗方案。
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我国直肠癌发病率和死亡率均较高，2/3的直肠癌患者为局部晚期，目前临床上针对局部晚期直肠癌的标准治疗方案是新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）、全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）和术后辅助化疗[1,2,3]。相比于术后同步放化疗，标准治疗方案明显降低了局部晚期直肠癌患者的肿瘤局部复发率，但未能显著提高10年总生存率（overall survival，OS）[4]。为了进一步提高局部晚期直肠癌患者的疗效，多项临床研究将术后辅助化疗提至手术前进行，即全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）[5]。但目前TNT相关研究结论不一[6,7,8,9]。因此，本研究通过Meta分析对TNT与nCRT治疗局部晚期直肠癌的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）相关文献进行综合评价，分析TNT的疗效及安全性，为其临床应用提供一定参考。
检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库和中国知网等数据库。采用关键词检索，英文检索词包括"rectal neoplasms"、"rectal carcinoma"、"rectal cancer"、"total neoadjuvant therapy"、"neoadjuvant chemoradiotherapy"，中文检索词包括"直肠癌"、"直肠恶性肿瘤"、"全程新辅助治疗"、"新辅助放化疗"。检索时间为对应数据库建库至2021年5月。
纳入标准：（1）已公开发表的研究；（2）研究对象：局部晚期直肠癌患者；（3）研究类型：TNT联合TME手术（试验组）对比nCRT联合TME手术（对照组）的RCT研究；（4）结局指标：研究文献报告了TNT具体治疗方案、近期疗效、生存资料和不良反应等数据。排除标准：（1）对于同一研究人群样本的重复报道；（2）综述、会议摘要、个案报道、单臂研究及回顾性分析；（3）结局指标数据不完整的文献。
由两位评价者根据文献纳入与排除标准独立完成文献筛选，出现争议时则由第3位评价者进行评定。最终提取纳入文献的基本资料包括作者、发表时间、分组、样本数及治疗策略等。本研究提取的结局指标包括OS、无病生存期（disease-free survival，DFS）、R0根治性切除率、病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率、T分期降期率、3级以上不良反应发生率和术后30 d内并发症发生率等数据。
采用Cochrane偏倚风险评价工具对纳入的RCT进行质量评价[10]。评价项目包括选择偏倚（随机方法和分配隐藏）、实施偏倚（研究者和受试者的盲法）、测量偏倚（研究结局的盲法评价）、随访偏倚（结局数据完整性）、报告偏倚（选择性报告研究结果）和其他偏倚。根据风险评估准则，每个项目可以判定为"低风险"、"高风险"和"风险不清楚"。由2位评价者按照以上标准独立进行，若存在分歧则由第3位评价者进行评定。
使用Review Manager 5.3统计软件进行数据处理。OS与DFS的生存资料统计分析方法为倒方差法，使用风险比（hazard ratio，HR）作为效应指标。R0根治性切除率、pCR率、T分期降期率、3级以上不良反应发生率和术后30 d内并发症发生率等数据类型皆为二分类变量，使用危险比（risk ratio，RR）作为效应指标。对于各效应指标的可信区间（confidence interval，CI）范围，本研究均采用以95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。采用Q检验和I2检验作为本研究异质性检验方法，若P>0.1且I2≤50%，认为各研究间统计学异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若P<0.1且I2>50%，则认为各研究间统计学异质性较大，采用随机效应模型合并效应量进行分析。采用漏斗图分析文献的发表偏倚。
最终纳入9项研究，10篇文献（其中一项研究发表了2篇文献）[9,11,12,13,14,15,16,17,18,19]。具体文献筛选流程见图1。9项研究合计2 430例患者，其中TNT组患者1 225例，nCRT组患者1 205例。纳入分析的文献基本特征及治疗策略见表1。TNT组化疗方案包括CAPEOX（卡培他滨+奥沙利铂）、FOLFOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）、mFOLFOX[亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂（改良版）]、FOLFIRINOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）、氟尿嘧啶单药和卡培他滨单药等方案，具体药物治疗剂量和治疗方式的采用均遵循药物说明书。
纳入Meta分析的文献基本特征和治疗策略
纳入Meta分析的文献基本特征和治疗策略
| 作者团队 | 发表年份 | 分组 | 例数 | 治疗策略 |
|---|---|---|---|---|
| Fernandez-Martes[9,11] | 2010 | TNT | 56 | CAPEOX×4周期+nCRT+手术 |
| nCRT | 52 | nCRT+手术+CAPEOX×4周期 | ||
| Maréchal[12] | 2012 | TNT | 28 | mFOLFOX×2周期+nCRT+手术 |
| nCRT | 29 | nCRT+手术 | ||
| Bujko[13] | 2016 | TNT | 261 | SCRT+FOLFOX×3周期+手术 |
| nCRT | 254 | nCRT+手术 | ||
| Moore[14] | 2017 | TNT | 25 | nCRT+5-FU×3周期+手术 |
| nCRT | 24 | nCRT+手术 | ||
| 李雷蕾[15] | 2017 | TNT | 40 | nCRT+FOLFOX×4周期+手术 |
| nCRT | 40 | nCRT+手术+FOLFOX×8周期 | ||
| Kim[16] | 2018 | TNT | 53 | nCRT+CAPEOX×2周期+手术 |
| nCRT | 55 | nCRT+手术 | ||
| Bahadoer[17] | 2021 | TNT | 462 | SCRT+CAPEOX×6周期或FOLFOX×9周期+手术 |
| nCRT | 450 | nCRT+手术+CAPEOX×8周期或FOLFOX×12周期 | ||
| Chakrabarti[18] | 2021 | TNT | 69 | SCRT+CAPEOX×2周期+手术+CAPEOX×6周期 |
| nCRT | 71 | nCRT+手术+CAPEOX×6周期 | ||
| Conroy[19] | 2021 | TNT | 231 | FOLFIRINOX×6周期+nCRT+手术+mFOLFOX×6周期或CAP×4周期 |
| nCRT | 230 | nCRT+手术+mFOLFOX×12周期或CAP×8周期 |
注：TNT为全程新辅助治疗；nCRT为新辅助放化疗；CAPEOX为卡培他滨+奥沙利铂；FOLFOX为亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂；mFOLFOX为亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂（改良版）；SCRT为短程放疗；5-FU为氟尿嘧啶；FOLFIRINOX为亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂；CAP为卡培他滨
采用偏倚风险评估对纳入文献进行质量评价，结果显示，7项研究描述了随机序列的产生方法[11,12,13,14,15,17,19]；5项研究进行了充分的分配隐藏[11,12,13,17,19]。由于该临床试验的特殊性，9项研究中研究者和受试者双盲均无法实现[11,12,13,14,15,16,17,18,19]，8项研究中报道了系统评估者对研究结果盲法评价[11,12,13,14,16,17,18,19]。9项研究中结局数据均完整，6项研究中报道偏倚属于低风险[11,13,15,16,17,19]。
有5篇文献报道了OS[9,13,15,17,19]；其异质性检验提示各研究间异质性较小（P=0.74，I2=0），因此采用固定效应模型进行分析，结果显示，TNT组较nCRT组的OS更高（HR=0.80，95%CI：0.65~0.97，P=0.03），见图2A。
有3篇文献报道了DFS[9,13,19]；其异质性检验提示各研究间异质性较小（P=0.29，I2=18%），因此采用固定效应模型进行分析，结果显示，TNT组与nCRT组的DFS相近（HR=0.86，95%CI：0.71~1.05，P=0.14），见图2B。
9篇文献均报道了R0根治性切除率[11,12,13,14,15,16,17,18,19]；其异质性检验提示各研究间异质性较小（P=0.12，I2=38%），因此采用固定效应模型进行分析，结果显示，TNT组与nCRT组的R0根治性切除率相近（RR=1.02，95%CI：0.99~1.06，P=0.17），见图3A。
9篇文献均报道了pCR率[11,12,13,14,15,16,17,18,19]；其异质性检验提示各研究间异质性较小（P=0.12，I2=37%），因此采用固定效应模型进行分析，结果显示，TNT组较nCRT组的pCR率更高（RR=1.73，95%CI：1.44~2.08，P<0.01），见图3B。
有5篇文献报道了T分期降期率[11,12,15,16,18]；其异质性检验提示各研究间异质性较小（P=0.11，I2=48%），因此采用固定效应模型进行分析，结果显示，TNT组与nCRT组的T分期降期率相近（RR=1.04，95%CI：0.89~1.22，P=0.58），见图3C。
有8篇文献报道了治疗相关过程中3级以上不良反应发生率（包括中性粒细胞减少、恶心呕吐、腹泻、放射性皮炎和神经系统不良反应等）[11,12,13,15,16,17,18,19]；其异质性检验提示，各研究间存在统计学异质性（P<0.01，I2=94%），因此采用随机效应模型进行分析，结果显示，TNT组与nCRT组的≥3级不良反应发生率相近（RR=1.09，95%CI：0.70~1.70，P=0.70），见图4A。
9篇文献均报道了术后30 d内并发症发生率（包括术后30 d内病死率、吻合口漏和伤口延期愈合等）[11,12,13,14,15,16,17,18,19]；其异质性检验提示各研究间异质性较小（P=0.96，I2=0），因此采用固定效应模型进行分析，结果显示，TNT组与nCRT组的术后30 d内并发症发生率相近（RR=1.07，95%CI：0.97~1.18，P=0.19），见图4B。
以OS为指标进行了漏斗图绘制，散点大致分布在倒置的漏斗内，可以认为潜在发表偏倚风险较小，见图5。
直肠癌早期病变症状隐匿，确诊时多为局部晚期，肿瘤体积较大，并且由于盆腔结构较为复杂，根治性手术难度较大[20]。作为局部晚期直肠癌新型治疗策略之一的的TNT方案受到了广泛关注。新近发表的RAPIDO研究将912例局部晚期直肠癌患者随机分为TNT组和nCRT组，结果显示，两组间OS无明显差别（HR=0.92，95%CI：0.67~1.25，P=0.59），但研究人员认为，OS可能会随着随访时间的延长表现出在统计学上的改善；同时，TNT组患者具有较好的pCR率（28%比14%，P<0.01）[17]。Bujko等[13]将515例局部晚期直肠癌患者随机分为TNT组和nCRT组，结果提示，TNT组具有更高的3年OS率（73%比65%，P=0.046），但两组患者3年DFS率和pCR率差异无统计学意义（53%比52%，P=0.85；16%比12%，P=0.17）。而GCR-3研究随机纳入了56例接受TNT和52例接受nCRT的中低位局部晚期直肠癌患者，结果提示，两组不仅具有相似的5年OS率和DFS率（75%比78%，P=0.64；62%比64%，P=0.85），pCR率也相似（14%比13%，P=0.94）[9,11]。上述临床研究结果并不一致，TNT对局部晚期直肠癌患者的疗效尚存争议。为此，有必要针对相关RCT研究进行Meta分析，进一步探讨TNT治疗局部晚期直肠癌的有效性及安全性。
本研究结果提示，TNT相比于nCRT提高了局部晚期直肠癌患者OS和pCR率，组间DFS、R0根治性切除率和T分期降期率相近。2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会报道的STELLAR研究，随机纳入了298例接受TNT和293例接受nCRT的来自中国的局部晚期直肠癌患者，结果表明，TNT组3年OS率明显高于nCRT组（86.5%比75.1%，P=0.036），并达到了非劣效DFS终点（P<0.01）；虽然两组患者pCR率相似（16.6%比11.8%，P=0.134），但TNT组获得pCR和临床完全缓解的患者明显多于nCRT组（22.5%比12.6%，P<0.01）[21]。Conroy等[19]开展的RCT研究也表明，TNT可以改善局部晚期直肠癌患者的DFS和pCR率（HR=0.69，95%CI：0.49~0.97，P=0.034；28%比12%，P<0.01）。此外，RAPIDO研究终点还表明，TNT组相比于nCRT组，具有较低的疾病相关治疗失败率（23.7%比30.4%，P=0.019）和远处转移率（20.0%比26.8%，P=0.005）[17]。基于上述研究结果，表明TNT可以通过加强局部晚期直肠癌患者术前治疗强度，从而提高手术疗效，降低肿瘤负荷，带来更多生存获益，但仍需更多高质量的RCT进一步验证。
在TNT治疗的安全性方面，本研究结果表明，局部晚期直肠癌患者两组间3级以上不良反应发生率和术后30 d内并发症发生率均无明显差别，其中较为常见的不良反应是中性粒细胞计数下降、腹泻和吻合口漏。一项前瞻性非随机对照研究纳入了259例局部晚期直肠癌患者，结果表明，相比于术前同步放化疗模式，TNT组3级以上不良反应发生率和围手术期并发症发生率并未增加（P>0.05）[22]。翟志伟等[23]开展的回顾性临床研究结果也显示，两组术后并发症发生率差异无统计学意义，包括切口感染、吻合口漏和吻合口出血等方面。基于上述研究结果，加入术前全身化疗的TNT治疗模式和术前同步放化疗治疗模式安全性相当。
本研究也存在一定局限性，目前纳入的部分研究未进行长期随访，关于远期生存结果的报道较少；并且各项研究中实施手术医师的水平、放化疗方案以及给药剂量等差异可能导致一定程度的临床异质性，从而影响分析结果。当前，国际上有关TNT的具体治疗策略尚无明确的规范，化疗药物的种类、剂量及疗程也没有较为统一的标准。本文纳入文献中TNT组采用了CAPEOX、FOLFOX、mFOLFOX、FOLFIRINOX、氟尿嘧啶单药和卡培他滨单药等方案，可提供一定临床参考。如何寻找全身化疗与术前同步放化疗或放疗的最合理顺序、术前同步放化疗和根治性手术的最佳间隔时间等、以及进一步局限TNT潜在获益人群，仍是值得关注的关键问题。目前，正在中国开展的三期临床试验TNTCRT研究和NCT02031939研究，分别拟入组458例和194例局部晚期直肠癌患者，比较TNT与nCRT之间的差异，主要研究终点分别为DFS和OS，期待其最终结果的报道[24]。
综上所述，本研究表明，对于局部晚期直肠癌患者，TNT相比于nCRT提高了OS和pCR率，两组患者DFS、R0根治性切除率和T分期降期率相近，且治疗安全性相似。TNT是针对局部晚期直肠癌患者的一种安全有效的治疗方案，但仍有待更多三期临床研究结果验证。
所有作者均声明不存在利益冲突
