探讨血液病患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的临床特征、影响因素及其对患者预后的影响。
回顾性分析重庆医科大学附属第一医院2014年1月至2021年2月225例行allo-HSCT血液病患者的临床资料，分析移植疗效和移植后感染情况；分析在西雅图诊断标准和美国国立卫生研究院（NIH）诊断标准下，cGVHD发生情况、发生cGVHD的相关因素以及cGVHD对血液病患者总生存（OS）率、无病生存（DFS）率、累积复发率（CIR）和非复发死亡（NRM）率的影响。
225例患者allo-HSCT后造血均重建。156例（69.33%）发生早期感染共207例次，92例（40.89%）发生晚期感染共107例次。在西雅图诊断标准下，58例患者发生cGVHD 111例次，累积发生率为39.5%，累及部位依次为皮肤（33例次）、肝脏（32例次）、眼部（19例次）、肺部（11例次）、口腔（10例次）、肠道（4例次）和血液系统（2例次）。既往发生急性移植物抗宿主病（aGVHD）是cGVHD的独立影响因素（HR=3.706，95% CI 2.025~6.783，P<0.001）；cGVHD患者5年CIR低于非cGVHD患者（4.0%比21.8%，P=0.010），5年NRM率高于非cGVHD患者（25.5%比11.8%，P=0.029），5年OS率（72.5%比73.6%，P=0.908）和DFS率（64.6%比65.9%，P=0.670）比较差异均无统计学意义；广泛型cGVHD患者5年OS率低于局限型cGVHD患者（56.0%比83.9%，P=0.035），5年DFS率低于局限型cGVHD患者（52.0%比73.4%，P=0.038），5年NRM率高于局限型cGVHD患者（43.0%比13.0%，P=0.018）；移植期间输注红细胞悬液较多是早期感染的独立影响因素（P=0.011），供受者血型不合（P=0.017）、局限型cGVHD（P=0.039）和广泛型cGVHD（P=0.003）是晚期感染的独立影响因素。NIH诊断标准下，移植后100 d以后发生cGVHD患者5例（8.62%）被归为aGVHD，12例（20.69%）被归为重叠综合征；cGVHD的累积发生率为36.4%，仅aGVHD为发生cGVHD的独立影响因素（P<0.001）；cGVHD患者的5年CIR低于非cGVHD患者（6.7%比21.7%，P=0.006），5年NRM率高于非cGVHD患者（26.1%比12.0%，P=0.035），5年OS率（73.7%比73.2%，P=0.845）和DFS率（64.9%比65.7%，P=0.522）差异均无统计学意义。
血液病患者allo-HSCT后cGVHD发生率高，累及部位多，cGVHD可降低患者复发率，但严重cGVHD可增加患者死亡。aGVHD是发生cGVHD的唯一独立影响因素。
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慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的常见晚期并发症，纤维化是其主要病理学特征，可造成广泛组织损伤、功能障碍。与急性移植物抗宿主病（aGVHD）比较，cGVHD发病机制尚不完全明确，可能与胸腺损伤和CD4+ T细胞阴性选择作用缺失、T细胞活化及调节性T细胞减少、B细胞及其分泌的抗体和细胞因子失衡等相关。了解cGVHD的临床特征有助于进行早期预防诊治，降低其发生率及相关死亡率，改善患者预后和移植疗效。本研究分析血液病患者allo-HSCT后cGVHD的临床特征、危险因素及其对患者预后的影响。
纳入标准：（1）2014年1月至2021年2月于我院造血干细胞移植中心行allo-HSCT；（2）血液学疾病诊断明确，诊断标准参考文献[1]；（3）移植后生存时间>100 d。排除标准：（1）植入失败；（2）资料无法评估；（3）二次移植。根据纳入、排除标准，回顾性分析225例行allo-HSCT血液病患者临床资料，男性127例，女性98例；中位年龄30岁（22~46岁）；急性髓系白血病（AML）104例，急性淋巴细胞白血病（ALL）52例，急性混合细胞白血病（HAL）3例，慢性粒细胞白血病（CML）9例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）9例，骨髓增生异常综合征（MDS）19例，多发性骨髓瘤（MM）6例，再生障碍性贫血（AA）21例，噬血细胞综合征（HPS）1例，阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）1例。225例供者中，男性159例，女性66例，中位年龄43岁（29~51岁）。同胞全相合移植77例，单倍体移植135例，无关供者移植13例。本研究符合《赫尔辛基宣言》的相关要求，经医院伦理委员会审批，豁免知情同意。
预处理方案：197例患者采用白消安+环磷酰胺为基础的方案，依据患者原发疾病类型、疾病状态、危险分层等因素决定是否加用其他药物：（1）白消安+环磷酰胺方案41例；（2）FABC（氟达拉滨+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺）方案60例；（3）DFABC（地西他滨+FABC）方案11例；（4）白消安+环磷酰胺+地西他滨+阿糖胞苷方案16例；（5）白消安+环磷酰胺+地西他滨方案13例；（6）白消安+环磷酰胺+克拉屈滨+阿糖胞苷方案4例；（7）白消安+环磷酰胺+氟达拉滨方案20例；（8）白消安+环磷酰胺+伊达比星方案16例；（9）白消安+环磷酰胺+依托泊苷方案10例；（10）白消安+环磷酰胺+米托蒽醌方案1例；（11）FABC+司莫司汀方案1例；（12）白消安+环磷酰胺+脂质体多柔比星方案2例；（13）白消安+环磷酰胺+氟达拉滨+尼莫司汀方案2例。除此之外，2例患者采用环磷酰胺/全身照射（TBI）方案；21例AA患者均采用改良FC（氟达拉滨+环磷酰胺）+兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）方案；3例MM患者采用氟达拉滨+美法仑方案，2例MM患者采用氟达拉滨+美法仑+环磷酰胺方案。
GVHD预防：149例患者采用环孢素+吗替麦考酚酯（MMF）+短程甲氨蝶呤方案，76例患者采用他克莫司+MMF+甲氨蝶呤方案。除所有AA患者均使用ATG外，余无关供者移植、单倍体移植及部分高危全相合移植在上述方案基础上加用ATG 5~8 mg/kg。
完善移植前相关检查，排除移植禁忌，药浴后入仓，予层流净化间护理、万古霉素+庆大霉素+制霉菌素肠道准备、复方磺胺甲噁唑预防肺孢子虫病、奥美拉唑抑酸护胃、更昔洛韦预防病毒感染、前列地尔+低分子肝素预防肝小静脉闭塞病、碱化、水化、止吐等。
供者于-5 d入院，排除供者禁忌后予以5~10 μg·kg-1·d-1重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）皮下注射动员5 d，每日随访血常规，于回输造血干细胞的第1天（01 d）和第2天（02 d）行外周血干细胞采集，采集物送检血常规及流式造血干细胞计数，根据结果计算单个核细胞（MNC）计数及CD34阳性细胞计数。
粒系重建：停止应用G-CSF的情况下，连续3 d中性粒细胞计数≥0.5×109/L的第1天；巨核系重建：停止输注血小板的情况下，连续7 d血小板计数≥20×109/L的第1天。
aGVHD和cGVHD的诊断及分级参考西雅图诊断标准[2,3]，即allo-HSCT后100 d以内发生的GVHD为aGVHD，100 d以后发生的GVHD为cGVHD。同时对100 d以后诊断为cGVHD的患者采用2005年美国国立卫生研究院（NIH）诊断标准，依据临床特征进行重新分类，包括迟发型aGVHD、持续型aGVHD、复发型aGVHD、经典型cGVHD和重叠综合征。
通过住院病历、门诊资料及电话随访，收集供、受者的基本资料以及患者GVHD、感染的发生情况及生存情况。随访截至2021年6月20日，中位随访时间788 d（101~2 727 d）。主要观察终点为cGVHD的发生，次要观察终点为患者总生存（OS）、无病生存（DFS）、复发和非复发死亡（NRM）。OS定义为移植后至死亡或随访截止的时间；DFS定义为移植后至疾病复发、死亡的时间；NRM定义为移植后与疾病复发无关的死亡。早期感染为移植后100 d以内的感染，晚期感染为移植后100 d以后的感染。
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料不符合正态分布，用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并进行log-rank检验；多因素分析采用Cox比例风险模型。应用R软件，采用竞争风险模型计算累积复发率（CIR）和NRM率，竞争风险分析中，复发的竞争事件为死亡，NRM的竞争事件为复发。以P<0.05为差异具有统计学意义。
225例患者allo-HSCT后造血均重建，粒系重建的中位时间为12 d（10~14 d），巨核系重建的中位时间为13 d（11~18 d）。至随访截止，225例患者中复发30例，死亡46例，其中18例死于疾病复发，20例死于感染，5例死于严重GVHD，3例死于颅内出血。225例患者的5年OS率、DFS率、CIR、NRM率分别为73.2%、65.2%、20.3%、18.4%。
至随访截止，225例患者中156例（69.33%）发生早期感染共207例次，感染部位依次为肺部（85例次）、血液系统（34例次）、泌尿系统（24例次）、肠道（18例次）、皮肤软组织（12例次）、口腔（10例次）、腹腔（9例次）、上呼吸道（7例次）、肛周（6例次）、颅内（2例次）；92例（40.89%）发生晚期感染共107例次，累及部位依次为肺部（73例次）、血液系统（9例次）、上呼吸道（7例次）、皮肤软组织（7例次）、肠道（3例次）、口腔（3例次）、颅内（2例次）、腹腔（1例次）、肛周（1例次）、泌尿系统（1例次）。共检出病原菌63株，其中大肠埃希菌18株，表皮葡萄球菌10株，人葡萄球菌7株，肺炎克雷伯菌5株，嗜麦芽窄食单胞菌4株，屎肠球菌4株，热带念珠菌3株，黄曲霉菌2株，白色念珠菌2株，小韦荣球菌、铜绿假单胞菌、溶血葡萄球菌、龋齿放线菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、霍氏肠杆菌、粪肠球菌各1株。
截至随访结束，225例患者中共有58例发生cGVHD，其中局限型34例、广泛型24例，cGVHD累积发生率为39.5%，中位发生时间215 d（153~410 d）。58例cGVHD患者共发生cGVHD 111例次，其中皮肤33例次（29.73%），主要表现为丘疹、斑丘疹、色素沉着、鳞状脱屑、苔藓样改变、瘙痒；肝脏32例次（28.83%），主要表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）升高，部分患者总胆汁酸及胆红素升高；眼部19例次（17.12%），主要表现为眼干、异物感、视物模糊、畏光流泪，多诊断为干眼症、结膜炎、角膜炎等；肺部11例次（9.91%），主要表现为闭塞性细支气管炎；口腔10例次（9.01%），主要表现为黏膜多发溃疡、白斑、黏膜增生、苔藓样变；肠道4例次（3.60%），主要表现为腹痛、腹泻、大量稀水样便；血液系统2例次（1.80%），1例表现为三系减少，1例表现为获得性血友病A。225例患者中共30例发生aGVHD，其中Ⅰ级14例、Ⅱ级11例、Ⅲ级3例、Ⅳ级2例，aGVHD累积发生率为13.3%，中位发生时间41 d（22~57 d）。30例患者共发生aGVHD 40例次，其中皮肤20例次（50.00%），胃肠道11例次（27.50%），肝脏9例次（22.50%）。
发生cGVHD（cGVHD组）和未发生cGVHD（非cGVHD组）患者间供受者关系、是否发生aGVHD、预处理方案是否含ATG比较差异均有统计学意义（均P<0.05）（表1）。
西雅图诊断标准下行allo-HSCT是否发生cGVHD的血液病患者原发疾病及移植情况比较
西雅图诊断标准下行allo-HSCT是否发生cGVHD的血液病患者原发疾病及移植情况比较
| 组别 | 例数 | 性别（例） | 年龄[岁，M（Q1，Q3）] | 原发疾病（例） | HLA是否全相合（例） | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男性 | 女性 | AML | ALL | HAL | MDS | MM | AA | CML | NHL | HPS | PNH | 是 | 否 | |||
| cGVHD组 | 58 | 38 | 20 | 30（22，37） | 23 | 17 | 2 | 3 | 1 | 3 | 3 | 4 | 1 | 1 | 23 | 35 |
| 非cGVHD组 | 167 | 89 | 78 | 31（23，47） | 81 | 35 | 1 | 16 | 5 | 18 | 6 | 5 | 0 | 0 | 58 | 109 |
| 统计量值 | χ2＝2.62 | Z＝-1.74 | - | χ2＝0.45 | ||||||||||||
| P值 | 0.106 | 0.082 | 0.080 | 0.501 | ||||||||||||
| 组别 | 例数 | 移植类型（例） | 供受者关系（例） | 供受者血型是否相合（例） | 是否发生aGVHD（例） | 预处理方案是否含ATG（例） | 抗排异方案（例） | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 同胞全相合 | 单倍体 | 无关供者 | 性别相合 | 男供女 | 女供男 | 是 | 否 | 是 | 否 | 是 | 否 | CsA+MMF+MTX | FK506+MMF+MTX | ||
| cGVHD组 | 58 | 22 | 33 | 3 | 31 | 11 | 16 | 31 | 27 | 19 | 39 | 34 | 24 | 42 | 16 |
| 非cGVHD组 | 167 | 55 | 102 | 10 | 96 | 54 | 17 | 103 | 64 | 11 | 156 | 129 | 38 | 107 | 60 |
| 统计量值 | χ2＝0.49 | χ2＝11.68 | χ2＝1.21 | χ2＝25.52 | χ2＝7.48 | χ2＝1.34 | |||||||||
| P值 | 0.783 | 0.003 | 0.271 | <0.001 | 0.006 | 0.247 | |||||||||
| 组别 | 例数 | 移植期间是否出现病毒血症（例） | MNC计数[×108/kg，M（Q1，Q3）] | CD34+细胞计数[×106/kg，M（Q1，Q3）] | 粒系重建时间[d，M（Q1，Q3）] | 巨核系重建时间[d，M（Q1，Q3）] | 输注红细胞悬液数量[U，M（Q1，Q3）] | 输注血小板数量[U，M（Q1，Q3）] | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 是 | 否 | ||||||||
| cGVHD组 | 58 | 12 | 46 | 13.84（11.81，18.00） | 5.80（3.69，7.82） | 11（10，13） | 13（11，18） | 4（2，7） | 4（2，7） |
| 非cGVHD组 | 167 | 26 | 141 | 14.17（11.52，18.00） | 6.00（4.40，8.75） | 12（10，14） | 14（11，18） | 4（2，10） | 5（3，8） |
| 统计量值 | χ2＝0.80 | Z＝-0.15 | Z＝-0.46 | Z＝-1.81 | Z＝-1.49 | Z＝-1.40 | Z＝-1.64 | ||
| P值 | 0.370 | 0.880 | 0.643 | 0.071 | 0.135 | 0.160 | 0.102 | ||
Cox回归多因素分析结果显示，既往发生aGVHD是发生cGVHD的独立影响因素（HR=3.706，95% CI 2.025~6.783，P<0.001）（表2）。
西雅图诊断标准下行allo-HSCT血液病患者发生cGVHD影响因素的Cox比例风险模型多因素分析结果
cGVHD、广泛型cGVHD、局限型cGVHD和非cGVHD患者的5年OS率分别为72.5%、56.0%、83.9%、73.6%，5年DFS率分别为64.6%、52.0%、73.4%、65.9%，5年CIR分别为4.0%、5.0%、3.0%、21.8%，5年NRM率分别为25.5%、43.0%、13.0%、11.8%。cGVHD与非cGVHD患者比较，cGVHD患者的5年CIR低于非cGVHD患者（P=0.010），5年NRM率高于非cGVHD患者（P=0.029）；两者的5年OS率和DFS率差异均无统计学意义（P=0.908，P=0.670）。cGVHD亚组比较，广泛型cGVHD患者的5年OS率低于局限型cGVHD患者（P=0.035），5年DFS率低于局限型cGVHD患者（P=0.038），5年NRM率高于局限型cGVHD患者（P=0.018），两者的5年CIR差异无统计学意义（P=0.500）（图1）。
单因素分析结果显示，预处理期间使用ATG、输注红细胞悬液较多、人类白细胞抗原（HLA）不全相合为早期感染的影响因素（均P<0.05）；Cox回归多因素分析结果显示，仅输注红细胞悬液较多是早期感染的独立影响因素（HR=1.083，95% CI 1.018~1.151，P=0.011）。单因素分析结果显示，供受者血型不合、cGVHD是晚期感染的影响因素（均P<0.05）；Cox回归多因素分析结果显示，供受者血型不合（HR=1.988，95% CI 1.131~3.493，P=0.017）、局限型cGVHD（HR=2.220，95% CI 1.042~4.730，P=0.039）和广泛型cGVHD（HR=4.252，95% CI 1.646~10.988，P=0.003）均是晚期感染的独立影响因素。
对移植后100 d以后诊断为cGVHD的58例患者采用NIH诊断标准进行重新分类，5例（8.62%）被归为aGVHD，包括4例迟发型aGVHD和1例复发型aGVHD；12例（20.69%）被归为重叠综合征；41例（70.69%）为经典型cGVHD；cGVHD的累积发生率为36.4%。53例NIH标准下的cGVHD中，轻度21例，中度16例，重度16例。
单因素分析结果显示，既往发生aGVHD、预处理方案中不含ATG、女供男是cGVHD发生的影响因素（均P<0.05）。Cox回归多因素分析结果显示，仅既往发生aGVHD为cGVHD的独立影响因素（HR=3.701，95% CI 1.978~6.926，P<0.001）。
cGVHD、轻度cGVHD、中重度cGVHD及非cGVHD患者的5年OS率分别为73.7%、89.5%、64.8%、73.2%，5年DFS率分别为64.9%、82.0%、55.5%、65.7%，5年CIR分别为6.7%、7.5%、5.9%、21.7%，5年NRM率分别为26.1%、10.5%、35.2%、12.0%。cGVHD患者的5年CIR低于非cGVHD患者（P=0.006），5年NRM率高于非cGVHD患者（P=0.035），两者的5年OS率（P=0.845）和DFS率（P=0.522）差异均无统计学意义。cGVHD亚组比较，中重度cGVHD患者的5年OS率和DFS率均低于轻度cGVHD患者，但差异均无统计学意义（P=0.088，P=0.149）（图2）；中重度cGVHD患者5年NRM率高于轻度cGVHD患者，差异无统计学意义（P=0.078）；5年CIR低于cGVHD患者，差异无统计学意义（P=0.561）。
注：NIH为美国国立卫生研究院；cGVHD为慢性移植物抗宿主病；allo-HSCT为异基因造血干细胞移植
allo-HSCT使部分血液病患者获得了长期生存甚至治愈的希望，然而cGVHD仍是其常见并发症，且发生率呈逐年上升的趋势[4]。既往报道的cGVHD发生率为30%~70%。本研究西雅图标准下cGVHD的累积发生率为39.5%。与既往报道结果相似[5,6,7]，最常累及部位为皮肤，然后依次为肝脏、眼部、肺部、口腔、肠道、血液系统。肠道cGVHD的发生率较部分国内外研究结果稍低[5,6,8]，考虑早期肠道症状难以和肠道感染、急性胃肠炎等相鉴别，且多数患者行肠道活组织检查的意愿不强，经积极对症及经验性治疗后消化道症状迅速缓解，故部分肠道cGVHD可能未能及时明确诊断。
不同研究对cGVHD危险因素的报道不尽相同。国外几项较大型研究所报道的危险因素包括HLA相合无关供者、HLA不合亲缘供者、HLA不合无关供者、女供男、外周血干细胞移植、供受者年龄较大、aGVHD等，原发病为CML在cGVHD的发生中起阻碍还是促进作用尚存争议[6,9,10]。国内研究中aGVHD、患者年龄较大、女供男、移植后晚期感染、外周血干细胞移植等因素均有报道[8,11,12]。本研究结果显示发生aGVHD是cGVHD的独立危险因素，与黎美章等[11]和Lv等[13]的结果一致，因此早期预防aGVHD是降低cGVHD发病率的有效措施之一。本研究未发现其余因素与发生cGVHD相关，可能是由于不同研究的人群具有一定差异、样本量受限、回顾性研究偏倚、cGVHD诊断具有主观性等原因，期待未来进一步扩大样本验证。
既往有研究报道cGVHD患者的OS和DFS均优于非cGVHD患者[7,8,11,13]，可能是由于cGVHD可发挥较强的移植物抗肿瘤（GVT）效应而降低患者的CIR，使患者生存获益[5,7,10,14,15]，但严重的cGVHD又增加了患者的NRM[16,17]。本研究中西雅图诊断标准下cGVHD患者的CIR低于非cGVHD患者，NRM率高于非cGVHD患者。而本研究中cGVHD和非cGVHD患者的OS和DFS率差异均无统计学意义，可能与本研究样本量较少、不同研究所纳入的人群和移植方式存在一定差异等有关。进一步对cGVHD亚组分析发现，广泛型cGVHD患者OS和DFS均低于局限型cGVHD患者，NRM显著高于局限型患者，而两者的CIR差异无统计学意义。综上考虑，cGVHD可发挥GVT效应减少复发而延长患者生存时间，但广泛型cGVHD减少复发的作用并不优于局限型cGVHD，反而会增加患者的NRM、降低患者的OS和DFS率，因此考虑局限型cGVHD也许可通过减少复发而不增加死亡使患者生存最大获益。
本研究还对移植后100 d以后诊断为cGVHD的患者采用NIH标准进行重新分类，结果8.62%患者被归为aGVHD，与Pidala等[17]的研究相近；20.69%患者被归为重叠综合征，与Jagasia等[18]的研究相近。两种诊断标准下cGVHD的累积发生率相近，独立危险因素均为发生aGVHD。生存分析结果与西雅图标准相符，NIH标准下cGVHD患者的复发率低于非cGVHD患者，NRM率高于非cGVHD患者，5年OS率和DFS率差异均无统计学意义。与西雅图诊断标准下不一致的是，NIH诊断标准下虽中重度cGVHD患者的5年OS率和DFS率低于轻度cGVHD患者、NRM率高于非cGVHD患者，但差异均无统计学意义。故两种标准均有一定应用价值，但NIH标准诊断及分级相对复杂，一定程度上限制了其在临床上的广泛应用，未来也还需进一步验证其可靠性。
allo-HSCT后患者的免疫功能低下、免疫重建缓慢，导致感染和死亡的风险大大增加，甚至可能增加cGVHD的风险[19]。冯丹等[20]报道，超过80%患者在移植后100 d以内出现感染，且多数出现于粒细胞缺乏期，以革兰阴性菌感染为主，血流感染居首位，HLA配型不合是感染的独立危险因素。郭敏等[21]的研究则显示感染与预处理方案和全身照射相关。其他因素，如应用ATG、aGVHD等也有报道[22]。本研究中仍以革兰阴性菌感染为主，但感染部位以呼吸道最常见，血流次之。感染的影响因素也存在一定差异，单因素分析结果显示应用ATG、输注红细胞悬液较多、HLA不全相合为早期感染的影响因素，但经多因素分析仅输注红细胞悬液较多是早期感染的独立危险因素，而供受者血型不合、cGVHD是晚期感染的独立危险因素，可能是血型不合及输注红细胞悬液较多在一定程度上影响患者的免疫重建，而发生cGVHD时，患者的免疫功能处于紊乱状态，同时糖皮质激素、免疫抑制剂等针对cGVHD的治疗也加重了患者的感染风险。
总之，cGVHD是血液病患者allo-HSCT的常见并发症，与患者的生存、复发密切相关。cGVHD可降低患者复发率，严重cGVHD的高死亡率使患者OS受到影响，轻度cGVHD则可能是患者生存的有益因素。
所有作者均声明不存在利益冲突
