浆细胞白血病（PCL）是一种侵袭性强、进展快、预后差的罕见恶性浆细胞肿瘤。PCL的年发病率为（0.04~0.05）/10万。依据有无多发性骨髓瘤（MM）病史，可将PCL分为原发性浆细胞白血病（PPCL）和继发性浆细胞白血病（SPCL），PPCL约占PCL的60%，发病时即处于白血病阶段，既往无MM病史；SPCL占40%，多为MM的一种终末期表现，也可继发于华氏巨球蛋白血症、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和淀粉样变等，由MM进展为SPCL的患者占全部MM患者的2%~4%。由于PCL发病率低、临床异质性强，其循证学依据相对缺乏，文章就PCL的临床特征及相关诊治进展进行综述。
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浆细胞白血病（PCL）的诊断最早由美国学者R.Kyle在20世纪70年代命名，定义为外周血循环中克隆性浆细胞超过20%或浆细胞绝对计数超过2×109/L，两者满足其一即可确诊。但近年研究认为，这一标准可能低估了PCL真实发病率，使不符合当前诊断标准的患者得不到足够治疗，延误了最佳治疗时机。基于真实世界的数据，有学者提出多发性骨髓瘤（MM）患者在确诊时外周血循环浆细胞≥5%，与PCL具有相似的不良预后[1]。因此应考虑结合流式细胞术检测、细胞遗传学和分子生物学等重新修订PCL的诊断标准，及早干预，提高患者生存率。
大量回顾性研究表明，原发性浆细胞白血病（PPCL）确诊中位年龄52~65岁，比MM和继发性浆细胞白血病（SPCL）早约10年[2]。PPCL起病类似于急性白血病，以贫血、乏力、发热、骨痛和出血等非特异性症状为主，易出现髓外浸润，如肝、脾大和淋巴结肿大，亦可伴有胸腔积液、中枢神经系统受累所致的神经功能障碍以及髓外浆细胞瘤等。PPCL患者白细胞计数、血钙、β2-微球蛋白和乳酸脱氢酶均升高，也常出现清蛋白下降和肾功能损害，与高肿瘤负荷和高增殖指数相关。应密切监测患者血尿酸、钙、磷和肌酐水平，警惕肿瘤溶解综合征的发生。多数PPCL患者尿本周蛋白阳性，并且免疫球蛋白类型有所差异，国外报道以轻链型、IgE型或IgD型多见，但国内以IgG和IgA型更为多见[3]。PPCL溶骨性病变不如MM和SPCL常见，可能与归巢信号的缺失有关，使浆细胞在造成骨损害之前便离开骨髓进入外周血循环中。
PCL骨髓象可见广泛的浆细胞浸润，具有间变性或浆母细胞特征，导致正常骨髓造血储备减少。免疫表型方面，经典的浆细胞标志物CD38和CD138在PCL和MM中均表达，但PPCL细胞较少表达CD27、CD56、CD71、CD117和HLA-DR，更多表达CD20、CD44、CD45、CD19和CD23[3]。CD56抗原是一种神经细胞黏附分子，将浆细胞锚定在骨髓基质上，当发生髓外侵犯时，CD56表达率明显降低或无表达，说明其与归巢式生长相关[4]。CD44抗原参与细胞间的相互作用，CD27的过表达可激活核因子κB（NF-κB），增强细胞抗凋亡作用[5,6]。这些变异导致肿瘤细胞生长可脱离骨髓微环境、逃避免疫监视、抑制凋亡，部分解释了PPCL易发生髓外浸润的原因。此外，髓外扩散的机制还与极晚期抗原5、淋巴细胞功能相关抗原3和四肽蛋白等参与黏附、运动和入侵细胞表面分子的丢失有关[7]。
PPCL患者细胞遗传学异常比例显著高于MM，且多为预后较差的变异。超二倍体是MM中预后较好的标志，但在PPCL中罕见，大多数为复杂的亚二倍体或假二倍体核型。常见14q32染色体易位，其主要伙伴为11q、16q、6q、4p及20q，其中t（11；14）易位最常见，发生率为25%~65%[7]。del（13q14）、1q21扩增以及del（1p21）、myc易位或扩增等在PPCL中发生率更高。近50%的患者出现17p13.1缺失，导致TP53等位基因的丢失[2]，遗传稳定性减弱，更易发生突变。约27% PPCL患者和15% SPCL患者可发现KRAS或NRAS功能性突变[8]。Chiecchio等[9]发现PCL患者8q24区有明显的结构和数量异常，最终导致myc mRNA水平升高。Jelinek等[10]认为具有复杂性核型、亚二倍体、13q缺失、1q21扩增和p53缺失等特征的患者可定义为晚期病变，其预后不良更易出现复发和耐药。
Usmani等[11]使用基因表达谱（GEP）技术发现PPCL特征性基因改变多位于脂质代谢途径，但其临床意义尚未被阐明。Todoerti等[12]通过GEP在PPCL患者中发现3个基因（YIPF6、EDEM3和CYB5D2）表达下调与来那度胺联合地塞米松（RD）治疗低反应率相关。Mosca等[13]将23例PPCL患者单核苷酸多态性（SNP）、荧光原位杂交（FISH）和转录组基因图谱相结合，发现382个基因发生拷贝数改变，与甲基转移酶活性、蛋白质转运、翻译和合成相关的基因表达上调，而与RNA剪接、转录、蛋白质分解代谢和凋亡相关的基因表达下调。Cifola等[14]对PPCL患者进行了全外显子组测序（WES），证实了PPCL基因突变谱具有遗传异质性，涉及错义突变、无义突变、移码突变等多个类型，影响了1 643个蛋白编码基因，其中14个是肿瘤候选驱动基因，主要参与细胞基质黏附、细胞周期、基因组稳定性、RNA代谢和蛋白质折叠。Todoerti等[15]对PPCL、MM和意义未明的单克隆免疫球蛋增多症（MGUS）患者进行了全基因组甲基化分析。研究发现与MM患者相比，PPCL主要在参与细胞黏附和迁移等过程的基因低甲基化。此外，在MGUS中发现9个基因高度甲基化，但在MM和PPCL中甲基化水平逐步降低。这些基于分子水平的研究能更好地对PPCL及MM患者进行风险分层，也为创新治疗提供了新靶点。
国外研究数据显示，随着自体造血干细胞移植（ASCT）和新型靶向药的引入，PPCL患者的中位总生存（OS）时间从5个月延长至12个月，早期死亡率由26%下降至2006年的15%，老年患者也获得显著生存获益[16]。但是ASCT复发风险及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）非复发死亡风险仍威胁着患者的长期生存。当前PCL治疗仍多采用MM的治疗方案，以来那度胺为代表的免疫调节剂（IMiD）和以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的诱导治疗，序贯应用ASCT显著改善了患者的预后。同时，靶向药物如CD38单抗、bcl-2抑制剂，以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等免疫治疗的出现，为PCL的治疗提供了新方向。
沙利度胺是一种抗血管生成因子，具有抗血管生成、免疫调节和促凋亡的活性，是最早用于治疗复发难治MM的IMiD之一。单药沙利度胺可使部分MM患者获得较好反应，但对PCL患者无效[17]。当其与硼替佐米等联合用药时，可达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效[18]。Musto等[19]对第2代IMiD来那度胺进行了一项前瞻性的Ⅱ期临床研究，使用RD方案治疗23例初治PPCL患者，在4个周期后对适合的患者行ASCT；总反应率（ORR）为73.9%，其中39%为VGPR及以上疗效，完全缓解（CR）率为13%；中位无进展生存（PFS）时间为14个月，中位OS时间为28个月；其中接受ASCT患者（中位PFS时间27个月，中位OS时间未达到）比未行ASCT的患者（中位PFS时间为2个月，中位OS时间为12个月）有更好的长期生存。泊马度胺是第3代IMiD，对MM具有很好的疗效，但迄今为止，在PCL中数据非常有限。一项研究报道了1例PPCL患者在行allo-HSCT 12个月后中枢神经系统复发，开始接受泊马度胺+地塞米松方案维持治疗，并辅以脑放疗和鞘内化疗，在随访18个月后仍处于缓解期[20]。
硼替佐米是一种PI，可逆性抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶活性，选择性地抑制体内某些蛋白质的降解，使细胞分裂停止在G2/M期，导致细胞凋亡。Royer等[21]评价了39例初治PPCL患者交替使用4个周期硼替佐米+多柔比星+地塞米松（PAD）方案、硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCD）方案的疗效，ORR为69%，VGPR率为26%，CR率为10%；其中16例<66岁患者接受了ASCT及减低预处理（RIC）的allo-HSCT；移植后100 d的移植相关死亡率为12%，复发率为35%；6例>66岁或无合适供者的患者行双次ASCT，并用硼替佐米+来那度胺+地塞米松方案维持治疗1年；移植总体VGPR以上达59%，部分缓解以上达69%；中位PFS时间和OS时间分别为15.1个月和36.3个月，allo-HSCT组中位PFS时间和OS时间分别为11.3个月和28.6个月，而ASCT组中位PFS时间和OS时间未达到，证实了以硼替佐米为基础的联合化疗结合ASCT方案可行有效，双次ASCT优于单次ASCT联合RIC的allo-HSCT治疗。现有数据支持以硼替佐米为基础的联合化疗作为PCL的一线诱导治疗，但缺乏大量研究证明其优越性。伊沙佐米是首个可口服的PI，伊沙佐米联合RD应用可在复发难治MM中观察到较好疗效。伊沙佐米+泊马度胺+地塞米松治疗SPCL的临床试验（NCT02547662）正在进行中。卡非佐米是第2代PI，现主要用于复发难治MM治疗。卡非佐米+来那度胺治疗PPCL患者的多中心临床试验（NTR5350）和卡非佐米+非那昔布治疗PCL和复发难治MM患者的Ⅰ期临床试验（NCT01372540）均正在进行中[22]。
维奈克拉是一种bcl-2抑制剂，可诱导细胞凋亡。研究表明，PPCL中高达40%的患者有t（11；14）易位，而携带t（11；14）的细胞高表达bcl-2，这使得维奈克拉成为治疗PPCL一种非常有前途的药物[23]。Gonsalves等[24]报道1例对PI耐药行ASCT后复发的PPCL患者，接受3个周期的达雷木单抗+硼替佐米+地塞米松+维奈克拉方案治疗后，微小残留病（MRD）转阴。另一项研究报道了1例使用PI和IMiD联合用药效果不佳的老年患者，存在t（11；14）易位和双等位基因TP53失活，肾功能严重受损，应用达雷妥尤单抗+维奈克拉+地塞米松联合方案治疗2个月后，患者达到CR[25]。维奈克拉与PI等联合使用可快速减轻复发性或侵袭性PPCL患者的肿瘤负担，产生很好的血液学反应，对于无法行ASCT的老年患者亦十分有效。但迄今为止，维奈克拉对PCL的疗效仅限于个案报道，缺乏大规模的回顾性及前瞻性研究证实。
达雷妥尤单抗是一种单克隆抗体（IgG1k），可与MM细胞过表达的CD38抗原结合，通过补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞的吞噬作用（ADCP）诱导细胞死亡，还可调节CD38的功能直接诱导细胞凋亡。还可通过清除CD38+免疫抑制细胞（调节性T细胞、调节性B细胞和髓系来源的抑制细胞）间接发挥抗肿瘤活性，产生CD8+ T细胞效应功能[26]。但其抗肿瘤效用依赖于CD38的表达，对低表达或阴性患者无效。目前尚鲜见达雷妥尤单抗单独治疗PPCL的报道，仅见其与bcl-2抑制剂联合PI使用的个案报道，对难治性患者有较好疗效。
BCMA是MM细胞中高表达的蛋白质。REGN5458是一种BCMA-CD3双特异性抗体，可使BCMA与T细胞上CD3受体相桥接，激活T细胞杀伤MM细胞，在复发难治MM患者中疗效显著，甚至可达MRD阴性。Li等[27]报道了BCMA CAR-T细胞治疗1例难治性PPCL患者疗效显著，取得了CR。
McElwain等[28]首先报道1例大剂量美法仑联合ASCT治疗的PPCL患者，中位OS时间达30个月以上。两项研究报道了369例PPCL患者接受ASCT治疗结果[29,30]。结果表明，虽然完全应答率高，但非复发死亡率（NRM）增加，中位PFS时间和OS时间均不如MM，长期获益不佳。此外，双次ASCT比单次ASCT有更好的生存率。有研究报道了1998年至2015年69例PPCL患者[31]，常规化疗组、新药组、常规化疗+ASCT组和新药+ASCT组患者的中位PFS时间分别为1.2、9.0、10.5和26.4个月，中位OS时间分别为2.9、12.3、14.1和31.1个月；新药组明显优于常规化疗组，新药+ASCT组生存率最高。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）对比了PPCL患者接受allo-HSCT和ASCT的疗效，allo-HSCT患者分别接受了清髓性预处理方案（MAC）或RIC[30]。结果显示，allo-HSCT患者的累积复发率较低，但3年PFS率和OS率均较低，并且NRM更高，接受RIC或MAC患者的生存率差异无统计学意义，并且仅适用于合并疾病较少的年轻患者。有研究对751例PCL患者进行分析，是迄今最大规模的回顾性研究，结果显示，接受allo-HSCT的患者中位PFS时间与OS时间均较短，并且NRM较高，取得了与CIBMTR一致的结论。然而，与单次ASCT相比，ASCT序贯allo-HSCT治疗可以改善患者1年及3年OS率，使疾病进展的风险降低了44%[22]。基于目前文献报道，支持符合条件的患者行ASCT治疗，即使患者获得CR甚至MRD转阴，均应考虑行双次ASCT治疗，并应用硼替佐米和（或）来那度胺进行维持治疗。
PPCL基因组不稳定、增殖活性高并易发生髓外扩散，故应迅速开始剂量密集、间隔短的多阶段治疗，以降低由不可逆和潜在的并发症而导致早期死亡的风险，限制耐药的出现，降低复发率。然而，老年或虚弱患者行中高强度化疗的可行性不大，治疗方面也要考虑个体化治疗策略，来减少剂量限制性毒性，提高患者的生命质量。目前推荐在前期治疗中使用新型靶向药并联合移植和维持治疗控制其进展。根据相关的分子遗传学因素对PPCL进行分层治疗，可能是将来PCL治疗的趋势。
所有作者均声明不存在利益冲突
