患儿　男，11岁，因“发现肺部影像学异常1年余，无伴随症状”于2020年8月至复旦大学附属儿科医院呼吸科就诊。患儿1年前因发热咳嗽于当地医院完善胸部增强CT提示双肺弥漫性间质改变，检查提示烟曲霉菌IgM抗体>500 kAU/L，予抗感染治疗好转后出院，出院后无明显症状。患儿既往健康，系其母第1胎第1产，因胎膜早破足月剖宫产出生，出生体重3 200 g。患儿有一弟弟（4岁），体健，父母非近亲婚配，否认家族遗传史，家族中无类似疾病。

入院体格检查：身高147 cm，体重31.9 kg。生长发育正常，神志清，精神反应可，口唇无发绀，浅表淋巴结未触及肿大，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，四肢骨骼未见畸形，无杵状指及杵状趾。

辅助检查：血常规，动脉血气分析，肝、肾功能均未见异常，结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测、结核菌素试验、痰培养、痰涂片抗酸染色、肺泡灌洗液培养、肺泡灌洗液抗酸染色、血清结核抗体均为阴性，涎液化糖链抗原6 211 kU/L（参考值<500 kU/L），烟曲霉IgM抗体256.97 kAU/L（参考值 0~79.99 kAU/L）。胸X线片检查提示肺部间质性病变（图1A）。肺功能检查提示轻度阻塞性通气功能障碍，心脏超声未见异常，胸腹部增强磁共振成像见明显异常，胸部增强CT提示两肺弥漫间质病变，两侧胸膜钙化（图1B）。术后病理示肺泡腔内见多发破碎钙化结节，部分呈同心圆样改变，符合肺泡微石症表现（图2）。

点击查看大图

图1

肺泡微石症患儿肺部影像 A：胸X线片提示肺部间质性病变，胸膜钙化；B：肺部增强CT（肺窗）可见两肺弥漫间质病变，两侧胸膜钙化

点击查看大图

图1

肺泡微石症患儿肺部影像 A：胸X线片提示肺部间质性病变，胸膜钙化；B：肺部增强CT（肺窗）可见两肺弥漫间质病变，两侧胸膜钙化

点击查看大图

图2

肺泡微石症患儿肺组织病理可见肺泡内多发散在钙化结晶（HE　×100）

点击查看大图

图2

肺泡微石症患儿肺组织病理可见肺泡内多发散在钙化结晶（HE　×100）

基因检测：采集患儿及其父母静脉血2 ml（乙二胺四乙酸抗凝）送至复旦大学附属儿科医院分子医学中心，提取外周血基因组DNA，构建文库后利用xGen Exome V2进行外显子靶向测序，使用Illumina HiSeq平台进行全外显子测序，与人类参考基因组序列对比。基因检测结果发现患儿SLC34A2基因存在复合杂合变异，即c.286C>T（p.Q96X），c.910A>T（p.K304X）分别来自表型正常的父亲及母亲（图3）。经生物信息学分析有致病意义。经过一代测序验证，患儿结果与二代测序相符合，诊断为SLC34A2基因复合杂合变异所致肺泡微石症（pulmonary alveolar microlithiasis，PAM）。患儿完善检查提示曲霉菌IgM水平明显升高，考虑合并曲霉菌感染，予以伏立康唑口服治疗2个月后症状好转，未再出现咳嗽等呼吸道症状。患儿出院后未予特殊处理，随访6个月病情无明显进展。

点击查看大图

图3

SLC34A2基因变异相关性肺泡微石症患儿的基因测序图 A：患儿及父亲复合杂合变异c.286C>T，母亲未发现变异；B：患儿、母亲杂合变异c.910A>T，父亲未发现变异

点击查看大图

注：箭头所示为变异位点

图3

SLC34A2基因变异相关性肺泡微石症患儿的基因测序图 A：患儿及父亲复合杂合变异c.286C>T，母亲未发现变异；B：患儿、母亲杂合变异c.910A>T，父亲未发现变异

PAM是以钙磷代谢紊乱，肺部微结石逐渐沉积为特征的一种罕见疾病^［1］。近年来研究证实，PAM是由于SLC34A2基因变异导致的一种常染色体隐性遗传病，该基因定位于4p15.1-p15.3^{［2, 3］}。国内报道大多为成人病例，儿童病例较少见。PAM是一种慢性进展的肺部间质性病变，大多于成年期发病，具有家族聚集性发病倾向，男性发病率高于女性^［2，4］。PAM是由于编码Na⁺依赖的Pi转运蛋白的SLC34A2基因发生变异致病，影响肺泡液中无机磷的吸收，引起肺泡内无机磷的积累，从而导致磷酸钙在肺内的沉积^［3］。SLC34A2的变异类型超过15种。PAM多发生于亚洲与欧洲地区，中国PAM患者大多数为外显子8发生变异，有1例外显子6发生变异，特别是8号外显子C.910A>T的变异具有高度重复性，本例患儿存在外显子8及外显子4的复合杂合变异，其中外显子8的变异类型与之前的报道一致^{［4, 5］}。本例患儿具有典型的PAM表型，进一步丰富了SLC34A2的基因型。PAM的诊断主要通过影像学或病理学检查^{［2，4, 5, 6］}。影像学检查结果会随着疾病进展逐渐加重，疾病早期可表现为散在微小钙化结节，结节会逐渐增大增多，主要集中在中下肺野，疾病较重时，可以出现“白描征”“暴风雪征”“沙暴征”或“火焰征”，具有确诊意义。PAM典型的病理改变是肺泡腔内不规则分布的同心圆样层状结石。镜下可见结石沿支气管、血管分布，大多位于肺泡腔内，也可见于肺泡壁，并向肺泡腔内突入。部分患儿的肺泡灌洗液或痰液中可检出微结石，对诊断也有帮助^［2］。PAM部分患儿症状轻微或无明显症状，随着年龄进展，可出现气促、胸闷、喘息、乏力劳力性呼吸困难等症状^［2］。PAM的症状与年龄相关，在儿童期症状多不典型，本例患儿无明显临床症状，胸部影像学存在间质性改变，胸膜钙化等特点，肺组织病理学可见同心圆样钙化结节，在基因诊断前已经可以临床确诊^［1］。但由于儿童PAM比较罕见，对于患儿胸部影像学的“白描征”认识不足，故诊断需依赖病理学或基因检查相关结果。PAM尚没有有效的治疗手段^{［2, 3, 4］}。应用羟乙磷酸钠治疗PAM的报道，但其疗效尚不能肯定。肺移植是终末期PAM患者的有效治疗手段，国内外均有移植成功的报道，移植后的远期疗效仍需要进一步观察研究^［6］。SLC34A2基因相关性PAM在儿童中是一种罕见的肺部间质性疾病，进展缓慢，部分患儿无明显临床表现或仅有轻微咳嗽症状。对于肺部弥漫性间质性改变，广泛异常钙化的患儿，应考虑到PAM的可能，建议可完善肺泡灌洗术、肺活检等相关检查明确病因。根据患儿的典型的影像学表现，病理结果或基因检测结果可以明确诊断。