代谢稳态是指机体内的脂肪和碳水化合物等物质代谢和能量代谢保持相对稳定[1]。随着中国经济的高速发展，高热量饮食摄入和久坐不动的生活习惯使人体能量摄取大于消耗，导致能量过剩和糖脂代谢紊乱，进而引起糖尿病、肥胖、高脂血症和高血压等一系列代谢性疾病。如今，代谢性疾病在我国的形势日渐严峻，2013至2018年我国糖尿病患病率从10.9%增加到12.4%[2]。值得注意的是，糖尿病前期患病率也在增高，并于2018年达到38.1%[2]；2020年我国成年人群中超重和肥胖患者的比例已高达34.3%和16.4%[3]。既往大量研究表明，糖尿病和肥胖等代谢性疾病会引起血管内皮细胞的功能障碍，进而参与心血管疾病的发生发展[4-5]。而目前发现，血管内皮细胞可通过调控代谢物质转运、血管生成及其与代谢细胞之间的串扰，在代谢稳态中发挥重要作用，反过来影响代谢性疾病的进展。因此，本文将综述血管内皮细胞的正常生理功能，以及内皮细胞功能对代谢稳态的影响。
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代谢稳态是指机体内的脂肪和碳水化合物等物质代谢和能量代谢保持相对稳定[1]。随着中国经济的高速发展，高热量饮食摄入和久坐不动的生活习惯使人体能量摄取大于消耗，导致能量过剩和糖脂代谢紊乱，进而引起糖尿病、肥胖、高脂血症和高血压等一系列代谢性疾病。如今，代谢性疾病在我国的形势日渐严峻，2013至2018年我国糖尿病患病率从10.9%增加到12.4%[2]。值得注意的是，糖尿病前期患病率也在增高，并于2018年达到38.1%[2]；2020年我国成年人群中超重和肥胖患者的比例已高达34.3%和16.4%[3]。既往大量研究表明，糖尿病和肥胖等代谢性疾病会引起血管内皮细胞的功能障碍，进而参与心血管疾病的发生发展[4,5]。而目前发现，血管内皮细胞可通过调控代谢物质转运、血管生成及其与代谢细胞之间的串扰，在代谢稳态中发挥重要作用，反过来影响代谢性疾病的进展。因此，本文将综述血管内皮细胞的正常生理功能，以及内皮细胞功能对代谢稳态的影响。
血管内皮细胞是薄薄的单层扁平上皮细胞，衬于全身血管内表面，包括主动脉至毛细血管。血管在机体内维持血液循环的通畅性，供应人体所需的营养物质和氧气，同时将代谢废物和二氧化碳排出[6]。除毛细血管外的血管，血管壁由内皮细胞、平滑肌细胞和弹性纤维构成，而毛细血管壁由单层扁平内皮细胞构成。在电镜下根据结构不同可将毛细血管分为3类：连续毛细血管、有孔毛细血管和不连续毛细血管。连续毛细血管的内皮细胞相互连接，基膜完整，细胞间有紧密连接结构，主要分布在心脏、脂肪组织和骨骼肌等部位；有孔毛细血管的细胞上有孔径但基膜完整，主要存在于内分泌腺和胃肠黏膜等处；不连续毛细血管又称血窦，内皮细胞间有较大间隙，且基底膜不连续或不存在，主要分布在肝脏、脾脏和骨髓[7]。
在体内，血管内皮细胞有多方面的功能。首先，血管内皮细胞作为外周组织和血液循环之间的第一道屏障，是最先接触到血液中脂肪酸、葡萄糖和氨基酸等代谢物质的细胞，运输血液中的营养物质至组织，并将组织内产生的代谢产物排入血液，还包括转运激素等大分子和血细胞，内皮细胞在代谢物质运输中发挥重要的作用。其次，内皮细胞通过内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）催化产生L-精氨酸生成一氧化氮（nitric oxide，NO），有助于调节血管舒张和抑制血管内膜血栓形成[8]。另外，内皮细胞还参与调控凝血因子和纤维蛋白溶解之间的平衡，并在免疫反应、血管平滑肌的增殖迁移和血管生成的调节中发挥重要作用[9]。
能量摄入与能量消耗的动态平衡需要人体多器官和组织的合力协作，主要包括大脑、肝脏、脂肪组织、胃肠道、骨骼肌和胰腺组织，而能量摄入大于消耗导致人体能量过剩和糖脂代谢紊乱。目前认为肥胖相关代谢性疾病导致的脂肪组织重塑、全身慢性炎症状态、胰岛素抵抗和脂肪因子异常分泌都会引起内皮细胞功能障碍，包括内皮依赖性血管生成和舒张功能障碍、氧化应激和促炎因子增多等[10]。
首先，血液循环中过量的游离脂肪酸会以甘油三酯的形式代偿性储存在皮下脂肪组织中，引起功能性脂肪细胞增生，脂肪组织发生生理性重塑；而当脂质储存失代偿时，脂质异位沉积在内脏脂肪组织和肝脏等部位，内脏脂肪组织发生病理性重塑，脂肪细胞不增生却发生肥大，引起功能异常，导致血管内皮生长因子和白细胞介素6等促血管生长因子，以及丝氨酸蛋白酶抑制剂等抗血管生成因子的分泌失衡，进而造成脂肪组织的毛细血管化不足，由此引起局部缺氧[11,12]。缺氧诱导因子是氧感知及应答的关键效应因子，缺氧环境使脂肪组织内缺氧诱导因子1α表达增加，进一步促进脂肪组织纤维化和炎症浸润，加重高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗[13]。其次，胰岛素抵抗状态下，脂肪组织氧化应激和炎症反应增加，从而引起促炎脂肪因子分泌增加，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素8，导致血管胰岛素抵抗和血管硬化[5]。高胰岛素血症时，内皮细胞胰岛素受体底物蛋白的丝氨酸磷酸化增加，一是引起胰岛素下游信号通路分子的活性降低，包括磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B的活性降低，最终抑制eNOS激活，血管平滑肌对钙离子敏感性增加；二是通过丝裂原活化蛋白激酶依赖的信号通路刺激血管收缩剂内皮素1的产生，从而抑制血管舒张功能[14]；三是血浆高胰岛素和高醛固酮水平促进了内皮胰岛素受体和醛固酮受体的激活，进而激活内皮细胞钠通道，而内皮钠通道又被认为是内皮功能障碍和血管硬化的关键分子，导致内皮硬化和NO介导的动脉舒张功能受损[5,15,16]。另外，在高糖环境下产生的糖基化终末产物通过降低eNOS的活性，从而减少NO的产生；且有研究发现，人类动脉粥样硬化组织中糖基化终末产物增加[17]，糖基化终末产物可能通过内皮功能障碍导致糖尿病血管并发症；临床研究证实，糖基化终末产物的增加是2型糖尿病患者内皮功能障碍的原因之一[17,18]。代谢紊乱时异常激活的内皮细胞分泌血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1等招募血液中的单核细胞至内皮下，在巨噬细胞集落刺激因子的作用下分化成巨噬细胞，而后吞噬氧化脂蛋白而形成泡沫细胞[19]，导致动脉粥样硬化的发生发展。
在全身各种组织和器官中，不同的毛细血管类型决定了内皮细胞运输营养物质（脂肪酸、葡萄糖、氨基酸）、激素等大分子物质的方式也不同。肝脏中存在不连续毛细血管，物质运输主要通过细胞旁途径，而心脏、脂肪组织和骨骼肌中的毛细血管内皮细胞相互连续、基膜完整，则需要通过转运体进入组织。
目前发现的内皮脂肪酸转运蛋白主要包括脂肪酸转位酶（fatty acid translocase，FAT /CD36 ）、脂肪酸转运蛋白家族（fatty acid transport protein，FATP）和细胞内脂肪酸结合蛋白4(fatty acid binding protein 4, FABP4）。
CD36是一种多功能蛋白，参与凋亡细胞摄取、信号转导、细胞黏附、血管生成和免疫等功能。最初有研究表明[20,21]，CD36可作为巨噬细胞氧化低密度脂蛋白的受体和脂肪细胞长链脂肪酸的受体，该脂类转运功能揭示其与脂质代谢密切相关。随后，在全身性CD36缺失小鼠的脂肪组织和骨骼肌摄取和利用脂肪酸急剧减少的研究基础上，考虑到CD36在微血管内皮细胞高度表达，进一步研究发现是内皮细胞而非实质细胞CD36缺失限制了脂肪酸的摄取，改善了糖代谢和胰岛素敏感性，而诱发肝脏脂肪变[22,23,24]。肝脏CD36的低表达和毛细血管结构的不连续导致了肝脏与骨骼肌和脂肪组织出现上述不同的表型。而长链脂肪酸与内皮细胞CD36结合后是通过质膜疏水通道进入胞质的[25]。
FATP1-6被鉴定为双功能蛋白，通过长链酰基辅酶A合成酶将脂肪酸导入细胞[26,27]。内皮细胞FATP介导的脂肪酸转运过程是耗能的，有研究证实线粒体产生的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）驱动该过程，而非糖酵解[28]。由脂肪酸供能的骨骼肌细胞和心肌细胞分泌的血管内皮生长因子B促进间质内皮细胞摄取和运输脂肪酸。肌细胞还分泌缬氨酸的中间分解代谢产物3羟基异丁酸，以促进脂肪酸的跨内皮转运，且在糖尿病受试者的骨骼肌中也发现3羟基异丁酸的水平升高。而由血管内皮生长因子B和3羟基异丁酸诱导的内皮细胞脂肪酸摄取都需要FATP3和FATP4[29,30]。皮下脂肪组织中，脂肪细胞来源的血管生成素2通过内皮细胞整合素α5β1-CD36/FATP3通路驱动脂肪酸转运，对于清除外周循环脂肪酸、预防异位脂质积累和全身葡萄糖耐受不良至关重要[31]。
FABP4在心脏、骨骼肌和脂肪组织的毛细血管内皮细胞表达[32]。动脉粥样硬化保护肽apelin与内皮细胞上的受体结合后抑制FABP4的表达，且使用FABP4抑制剂可改善内皮细胞apelin受体特异性缺失小鼠的代谢表型[33]。此外，有研究发现心脏内皮Notch信号通路调控内皮细胞CD36和FABP4的表达，从而影响脂肪酸的运输，以及诱发脂肪肝[34]。
人体脂蛋白代谢所必需的脂肪酶主要包括脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）、肝脂肪酶和内皮脂肪酶。成熟乳糜微粒输送至脂肪组织和骨骼肌等外周组织，实质细胞产生可与毛细血管内皮细胞腔膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1结合的LPL[35]，将其运输到毛细血管中，最后被锚定于毛细血管壁上，遇到血液循环中运载甘油三酯的乳糜微粒和低密度脂蛋白时，迅速切断甘油三酯的脂肪酸分子以供组织利用[36]。研究发现[37,38]，在非人类的灵长类动物体内靶向阻断内皮脂肪酶可以提高高密度脂蛋白的水平，或可成为调节血脂的新靶点。
血管内皮细胞上主要存在葡萄糖转运蛋白1 （glucose transporter 1 ，GLUT1），GLUT1是中枢神经细胞摄取利用葡萄糖的限速酶[39]，其对葡葡糖的跨膜转运并不依赖ATP供能。高糖条件下，原代牛主动脉血管内皮细胞中升高的钙网蛋白表达促进GLUT1降解，从而导致葡萄糖转运和摄取减少[40]。然而，内皮细胞胰岛素受体缺失的小鼠糖代谢水平与对照组差异无统计学意义[41]，这表明胰岛素信号通路可能并不参与调节内皮细胞的葡萄糖转运与摄取。
激素转运包括转胞吞和细胞旁转运途径。生理状态下，胰岛素通过诱导血管舒张促进其自身输送到骨骼肌微血管系统，再通过转胞吞途径穿过紧密的内皮屏障，进入间质并作用于靶细胞。有研究表明，内皮细胞胰岛素受体底物2(insulin receptor substrate2，IRS2）缺失导致胰岛素诱导的毛细血管募集和胰岛素转运减弱，从而导致骨骼肌葡萄糖摄取受损，恢复内皮细胞eNOS磷酸化即可恢复内皮细胞IRS2缺失小鼠骨骼肌对葡萄糖的摄取[42]。这说明骨骼肌发生胰岛素抵抗部分是由于内皮细胞胰岛素通路受损导致转运入骨骼肌间质发挥作用的胰岛素减少。研究发现，内皮细胞特异性趋化调节剂（endothelial cell-specific chemotaxis regulator，Ecscr）缺失增强了胰岛素通路的磷酸化蛋白激酶B/eNOS活化，从而增加了胰岛素向骨骼肌的转运[43]。胰岛素的跨内皮过程是通过形成网格蛋白进入内皮胞质，再经囊泡介导的胞吐作用进入组织间质，从而绕过溶酶体降解途径[44]。另外，胰岛素诱导的NO直接促进内皮胰岛素的转运[45]，这表明胰岛素能通过正反馈增强自身转运。综上所述，胰岛素通过毛细血管募集、舒张血管增加血流量和转胞吞作用来刺激其自身转运到胰岛素作用组织。
细胞沉默调节蛋白1 （sirtuins，SIRT1）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）依赖性去乙酰化酶，内皮细胞SIRT1特异性缺失小鼠对血管内皮生长因子的反应下降，导致小鼠骨骼肌毛细血管密度和肌肉耐力降低；NAD+前体烟酰胺单核苷酸可通过增加SIRT1敏感性改善上述表型[46]。叉头盒O类（forkhead box O，FoxO）蛋白家族是一类参与细胞增殖、凋亡和糖脂代谢等过程的核转录因子[47]，有研究发现内皮细胞FoxO1/3/4特异性缺失通过诱导骨骼肌微血管密度增加来改善胰岛素敏感性[48]。在脂肪组织中，内皮细胞Ecscr特异性缺失通过增强其血管生成来改善高脂饮食小鼠的肥胖代谢紊乱[43]。上述发现中，内皮细胞是通过自分泌还是靶向血管生成通路来影响血管生成的机制还有待进一步探究。
内皮细胞与代谢细胞之间的相互影响、相互作用，可理解为串扰。NO是内皮细胞主要的分泌因子，通过调控微血管的舒缩而调节各器官血流量，内皮细胞脂质磷酸酶特异性敲除小鼠的NO生物利用度降低，血管舒张能力受损，骨骼肌和脂肪组织产生胰岛素抵抗[49]。此外，内皮细胞FoxO特异性缺失的Ldlr-/-小鼠，其内皮细胞产生更多诱导肝细胞胰岛素作用受损的NO，从而加重肝脏胰岛素抵抗[50]，这表明NO在不同器官组织所发挥的作用也不同。最新研究表明，血管内皮分泌的多胺通过激活β-肾上腺素能受体促进白色脂肪组织脂解，从而缓解肥胖，而在人体白色脂肪组织中，多胺水平的下降与机体的肥胖呈负相关[51]。并且，在高脂饮食诱导肥胖模型中，腹腔注射亚精胺的小鼠体重也明显降低[52]，而亚精胺也是内皮细胞分泌的一种多胺。这说明多胺代表了一种血管内皮来源的潜在肥胖治疗策略，具有临床可转化性。
发挥血管生成作用的血管内皮细胞除了通过旁分泌或直接与脂肪细胞交流的方式来调控皮下脂肪的棕色化，也可促进血管壁细胞分化为前米色脂肪细胞[53]，前米色脂肪细胞可进一步分化为在寒冷或β-肾上腺素受体激动剂激活下发生棕色化的米色脂肪细胞，棕色化促进产热和能量消耗，改善糖脂代谢。血管内皮生长因子受体2信号通路调控内皮细胞血小板源性生长因子CC亚型的生成，该因子进一步诱导血小板源性生长因子受体α阳性细胞的分化和棕色化[54]，而高脂饮食诱导的肥胖小鼠中内皮细胞的内皮生长因子受体1的缺失也会促进脂肪细胞棕色化，从而改善代谢障碍[55]。另外，AGO1蛋白是内皮细胞微小RNA诱导沉默复合物的关键成分，内皮细胞AGO1靶向作用于血小板反应蛋白1从而抑制血管化和脂肪组织褐变，并且从临床角度也证实了两种蛋白的表达差异，从肥胖和2型糖尿病患者的肠系膜动脉分离的内皮细胞表达AGO1和血小板反应蛋白1的水平较健康人群高[56]。综上所述，许多研究发现了内皮细胞功能失调会改变代谢表型，而内皮细胞与脂肪细胞的具体交流机制需进一步研究。
血管内皮细胞与代谢稳态之间存在密切联系，目前对于内皮细胞在代谢稳态中的作用，仍有很多未知问题有待探索。例如，经常一起发挥作用的FABP、FATP和CD36如何协调脂肪酸运输，内皮细胞分泌的哪些核心细胞因子作用于代谢细胞参与代谢调控等问题，都需要进一步研究来解答。未来如何靶向内皮细胞的功能修饰，并将研究成果更好地转化于临床，真正地应用于代谢性疾病的防治是心血管代谢领域今后探索的方向。
