代谢重编程对肺部疾病的发生、发展有重要的作用，脂质代谢在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的作用近年来已经受到关注。本文着重探讨脂肪酸代谢在COPD发病机制中的作用。脂肪酸代谢紊乱通过诱导氧化应激、炎症反应、肺结构重塑、自噬等机制，介导肺部慢性炎症和肺气肿。在针对脂质相关物质及脂肪酸代谢环节中，寻求治疗COPD的新靶点。
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COPD是一种常见的、可以预防和治疗的慢性气道疾病，以持续呼吸道症状和气流受限为特征，通常因暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常所致。到2030年预计每年有450万人死于COPD和相关疾病，而到2060年预计每年超过540万人因此死亡[1]。COPD为社会带来极大的经济负担和健康负担。越来越多的研究显示，细胞代谢异常与多种疾病的发病机制密切相关[2]。近年来脂质代谢在COPD中的作用已经受到关注。脂肪酸代谢是细胞脂质代谢的重要组成部分，并与多条代谢通路相联系产生多种物质，在COPD的发病机制中发挥重要作用。本文主要关注脂肪酸代谢紊乱在COPD发生、发展中的作用机制以及相关防治的研究进展。
脂肪酸是脂质的主要成分之一，13~21碳长链脂肪酸经线粒体外膜的钠依赖性脂酰-CoA合成酶1激活，形成长链脂酰-CoA，通过脂肪酸β-氧化的关键酶肉碱-棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyl transferase 1，CPT1)形成脂酰-肉碱至线粒体膜间隙，通过肉碱-脂酰肉碱转位酶进入线粒体基质。经基质侧CPT2重新形成脂酰-CoA，再在脂肪酸β-氧化酶系作用下，经脱氢、加水、再脱氢、硫解的多次循环，最终生成对应的乙酰-CoA、黄素腺嘌呤二核苷酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；而肉碱则反向转运至线粒体膜间隙。有机阳离子转运体2作为膜转运体可在肺部表达，可以分配、转运肉碱至各组织，在维持体内肉碱稳态的同时，也保证线粒体脂肪酸β-氧化中脂酰-肉碱转运系统的正常运转。
而脂肪酸合成则经过乙酰-CoA羧化酶1催化，脂肪酸合酶复合体的引发、装载"二碳单位"、缩合、还原、再还原等步骤，由第一轮合成产物丁酰-酰基载体蛋白(acyl carrier protein，ACP)多次循环，最终产生棕榈酸盐、磷脂、三酰甘油及其他不同碳链长度的脂肪酸，在储能、胞膜形成和信号转导等方面发挥重要作用。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)可磷酸化乙酰-CoA羟化酶1而使其失活。AMPK持续激活将重编程细胞代谢，限制葡萄糖合成和脂肪酸合成，转为利用脂肪酸氧化作为能源[3]。
胆固醇合成受羟基甲基戊二酸单酰-CoA还原酶控制，在细胞质内质网进行酶促反应生成。羟基甲基戊二酸单酰-CoA还原酶具有昼夜节律性，受胆固醇、甾醇反应元素结合蛋白、胆固醇诱导的多核素化及蛋白酶体降解和AMPK磷酸化等调节[4]。
脂肪酸氧化通过三羧酸循环沟通葡萄糖代谢与氧化磷酸化。如葡萄糖代谢活跃时，线粒体和胞质中的高浓度柠檬酸促进乙酰-CoA羧化酶转变为有活性多聚体，以促进脂肪酸合成，且通过升高丙二酸单酰-CoA抑制CPT1的作用，以抑制脂肪酸氧化[5]。
黄素腺嘌呤二核苷酸通过电子传递链复合体Ⅲ，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸通过复合体Ⅰ进入呼吸链，产生一定量ATP。当电子到达复合体Ⅳ时，O2接受电子被还原成的超氧阴离子、过氧化基团与复合体Ⅳ结合紧密；异常时，则生成H2O2和羟基自由基，成为氧化物的来源，且可与未分解的脂质结合成脂毒性物质。脂肪酸为底物较糖酵解能产生更多的ATP，但也消耗更多的O2。
在一定时间、浓度的烟草暴露后，肺部细胞脂肪酸氧化酶类与氧化磷酸化酶类的表达发生改变，线粒体为适应烟雾刺激而出现代谢增强。短期的烟草暴露能导致线粒体碎裂，线粒体活性氧增多[10]；烟草暴露8周后，AEC2中糖酵解减少，代偿性地保持ATP产量，脂肪酸氧化增加伴有CPT系统上调[11]；烟草暴露12个月后，为适应增加的耗氧需求，脂肪酸氧化的相关蛋白质表达增高，抗氧化酶含量也适应性增高[12]；但是，COPD患者肺组织中脂肪酸代谢率反而较低甚至中断[13]。这表明，脂肪酸氧化在COPD的进展中可能发挥"双刃剑"的作用，短期维持线粒体的代谢需求，但当烟草长期暴露后，线粒体活性氧产生增加，氧化应激的风险上升[14]，且脂肪代谢随病情严重程度增加而下降[6]。
另一方面，脂肪酸氧化增强能减少脂毒性物质，或通过长链脂肪酸激活过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)、刺激CPT1的活性来减少游离脂肪酸，从而对器官产生保护作用[15]。PPARγ为PPARs转录因子的亚家族成员，能调节葡萄糖与脂质代谢、炎症和细胞增殖，而COPD患者的肺组织、上皮细胞和髓细胞PPARγ处于下调状态[16]。COPD患者在诱导痰液中检测到胆碱、异丙嘌呤醇、亚硝基肉碱等多种氧化应激相关代谢物，重度COPD患者的超氧化物歧化酶明显高于中度COPD患者[6]。
病程早期COPD患者脂肪酸氧化增强引起的氧化应激产物增加是适应性反应的一种表现，但仍可被相关保护性调节在一定程度内代偿；而病程后期COPD患者体内脂肪酸氧化与相关保护调节减少、氧化酶上调，导致游离脂肪酸、氧化应激产物、脂毒性物质的产生和清除失代偿，造成细胞组织损伤。但因脂肪酸代谢途径与氧化应激反应之间的关系复杂，以及抗氧化药物的有效性和精确性难以平衡，需深入研究脂肪代谢在COPD中的具体时间节点的作用机制，为缓解和治疗提供靶点。
COPD的肺组织中存在大量先天性免疫和适应性免疫细胞群，代谢重编程是所有免疫细胞群的关键驱动力[17]。烟雾进入肺部，激活质膜脂筏的Toll样受体4(Toll-liked receptor 4，TLR4)[18]，触发模式识别受体活化固有免疫细胞、结构细胞，激活损伤相关的分子模式，导致各种细胞因子、趋化因子、脂质介质等释放[19]，活化的树突状细胞诱导T细胞和B细胞产生应答，形成淋巴滤泡，介导持续性慢性炎症反应[20]。健康吸烟者的脂肪酸代谢转变促进炎症发展，IL-5、IL-9和干扰素α的水平明显增加[13]。含NLR家族Pyrin域蛋白3(NLR family pyrin domain-containing protein 3，NLRP3)炎症体持续激活与COPD先天免疫异常有关[21]，CPT1a可氧化棕榈酸盐，进而激活NLRP3炎症体促进活性氧生成[22]。在败血症等其他炎性疾病中，CPT1a还能通过线粒体解耦蛋白2刺激巨噬细胞的脂质合成进而激活NLRP3[23]。
CD28是T细胞活化的初始信号，通过促进CPT1a的表达增加以激发线粒体的代谢能力，利用脂肪酸氧化保证线粒体嵴的密度和储备呼吸能力[24]。雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路激活后可介导炎症反应，诱导细胞衰老，使CD4+T细胞分化成效应T细胞[25]。Th17/Treg细胞之间的炎症调节失衡，可在一定程度上反应COPD合并2型糖尿病的病变情况[26]。
传统的巨噬细胞根据激活状态可分为促炎M1巨噬细胞和抗炎M2巨噬细胞。前者激活导致代谢物累积，如琥珀酸盐累积能刺激缺氧诱导因子诱导IL-β产生慢性炎症，其代谢显示脂肪酸合成增加、脂肪酸氧化减少，线粒体呈分裂状；后者激活，其脂肪酸氧化增加，线粒体氧化磷酸化的效率更高，可以向M1巨噬细胞转化[27]。但也有将巨噬细胞按存在组织部位分类，分为肺泡型和间质型，通过肺部特殊环境，影响它们的增殖激活[28]。
此外，脂质介质的促炎机制在COPD发病过程中也起到重要作用。由磷脂酶A2刺激膜磷脂产生花生四烯酸及后续的血栓素A2、前列腺素、白三烯，是气道炎症诱发的可能原因。但是，也可产生抗炎的脂质介质，即主要由ω-3脂肪酸组成的特定化促分解脂质介质(specialized pro-resolving lipid mediators，SPMs)，常分为lipoxins、D-series resolvins、E-series resolvins、protectins和maresins五大家族[29]。补充SPMs可以通过控制炎症反应来缓解肺气肿的发展。另外，还有活性氮和脂肪酸的非酶反应物硝化脂肪酸也有一定的抗炎活性[16]。AMPK也可激活Wnt3α/β-catenin和Nrf2通路以减弱肺部炎症反应和肺气肿的形成[30]。
脂代谢可通过脂代谢酶刺激炎症体、信号通路激活等或通过氧化应激、脂质介质诱发先天免疫反应，另一方面，部分脂代谢相关物也有一定抗炎作用，但具体脂代谢引发促炎抗炎作用的转化、相互作用仍需进一步研究。
脂肪酸代谢紊乱影响肺部的组织细胞。内皮细胞的脂肪酸氧化异常是肺血管重塑的早期改变之一。由于乙酰-CoA的减少导致脂肪酸氧化减少，导致肺血管的内皮-间充质过渡转化增加[31]。肺血管重塑被认为是COPD的一个独立因素，可能在COPD早期已经存在，且与COPD晚期急性加重有关[32]。当存在炎症反应时，白细胞产生的活性氧等物质氧化α-抗胰蛋白酶，或由于CPT1a的缺失导致α-抗胰蛋白酶表达相应下降，最终导致抗蛋白酶活性减弱或数量减少，中性粒细胞弹性蛋白酶活性增强或数量增多，肺泡的弹性结构与物质受到破坏。
肺部表面弹性物质与脂肪代谢有关。AEC2中线粒体含量远高于AEC1，其分泌以磷脂胆碱为主的表面活性剂。在烟雾尤是短期间歇的烟雾暴露下，AEC2中脂肪酸氧化适应性上调，细胞干性增强，促进肺气肿和肿瘤发病[33]。补充肉碱能促进肺泡表面活性物质生成增加和胎肺的健康发育[34]，保护肺弹性物质。
细胞自噬在一定程度上通过改变脂肪代谢对加重或减弱肺部细胞损伤发挥作用。在营养充足的情况下，核受体辅助抑制因子1 (nuclear receptor co-repressor 1，N-coR1)与核糖体蛋白S6激酶2相互作用，后者易位到胞核且抑制β-氧化活化的mTOR复合体1磷酸化；但在饥饿时，N-coR1与γ-氨基丁酸受体集合蛋白相互作用结合，诱导自噬，并进一步促进PPARα积累，激活脂肪酸氧化。因此，N-coR1能诱导自噬促进β-氧化[35]。烟草暴露可通过TLR4诱导AEC2自噬[36]。对于AEC2而言，自噬能抑制活性氧生成及缺氧时的凋亡，将脂质代谢转为葡萄糖代谢利于增殖[37]。但是，过度激活的自噬导致细胞凋亡，而过度抑制的自噬则导致气道上皮细胞衰老，自噬的激活或抑制都与COPD的炎症、细胞死亡或功能障碍有关[38]。
当COPD受试者的膳食纤维摄入量较低时，因外周血中炎症细胞数量较正常受试者高，可能导致肠道微生物群改变和疾病进展[39]。目前已证明高纤维食物可降低COPD的风险，食用纤维含量高的水果和蔬菜可以保护肺功能[40]。通过预防性、规范化、个体化的饮食可以修复COPD患者的肠道发育不良并增加短链脂肪酸，以减少炎症反应、预防COPD进展[41]。摄入合适的脂肪酸也可改善COPD。晚期COPD患者的多不饱和脂肪酸下调，n-3多不饱和脂肪酸抑制TLR4信号，其摄入量与COPD改善呈正相关，但是n-6多不饱和脂肪酸则更多促进炎症因子产生[42]。SPMs是上述两者的氧合产物，具有抗炎作用，能使促炎因子表达减少、抗炎因子表达增加，促进促炎M1巨噬细胞向抗炎M2巨噬细胞转变[43]。
CPT系统作为脂肪酸氧化的关键部分，其激动剂或抑制剂已成为多项与线粒体脂肪酸氧化相关疾病的新疗法，详细机制尚不明确。通过CPT1抑制剂etomoxir来抑制CPT1a作用，或通过siRNA沉默CPT1a基因以抑制脂肪酸氧化的速率，可减少烟草暴露细胞模型活性氧水平，提高其存活率[14]。增加L-肉碱可以改善COPD患者的肺损伤及肺气肿，并改善小鼠COPD模型的肺功能[33]。脂肪酸合酶抑制剂C75可以抑制脂肪酸合成介导ATP增多，改善线粒体功能，或恢复线粒体膜电位，减少细胞凋亡，需要后续深入研究其在COPD疾病模型上的疗效[44]。FAM13A与SIRT1基因一同控制CPT1a表达，其表达增加介导脂肪酸氧化、活性氧相继增加，因此调控发病基因也可能成为治疗COPD的方向之一[14]。鉴于AMPK通路激活对抗炎有一定作用，可以进一步研究AMPK激活剂对COPD的治疗效果。达沙替尼联合槲皮素使用，可以调节脂肪代谢，减轻衰老细胞负荷，减少炎症因子分泌[45]。低剂量雷帕霉素既可抑制mTOR活性，也可降低促炎蛋白的表达，阻遏mTOR诱导的衰老[25]。磷脂酶A2作为生物活性物质生成的关键限速酶，其表达受到抑制可以减少促炎物质的生成。另外，由于重度COPD患者的血液胆固醇、氧化胆固醇产物和血清载脂蛋白M增高，血清载脂蛋白A1减少，导致肺部氧化应激、炎症反应、肺气肿进展，循环脂质累积，心血管功能下降，他汀类药物对患有心血管疾病的COPD患者可能有一定的疗效[16]。
本文通过线粒体功能状态改变及与脂肪代谢相关的氧化应激、炎症与免疫反应、肺组织结构重塑、肺泡弹性结构成分破坏、自噬等机制，部分的解释COPD的发生、发展机制。脂肪酸代谢在COPD的发病过程中的作用灵活且复杂，需要深入研究，寻找可能的早期诊断、病情评估和预后评估的标志物，研发更具有器官选择性、精准安全的药物。
所有作者声明无利益冲突
