探讨新生儿蛋白C缺乏症（protein C deficiency，PCD）患儿的临床特征、诊断治疗和基因特点，提高临床对PCD的认识。
对首都儿科研究所附属儿童医院新生儿科收治的1例严重新生儿PCD患儿临床资料进行回顾性分析。以“婴儿”、“新生儿”、“蛋白C缺乏”、“蛋白质C缺乏”、“暴发性紫癜”和“newborn”、“neonate”、“protein C deficiency”、“purpura fulminans”为主题词，对中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普生物医学数据库、Pubmed、Embase、SCI数据库收录的文献进行检索，总结已报道的新生儿PCD临床特征和基因变异特点。
本例患儿为足月女婴，生后2 d逐渐出现血小板减少、颅内出血、皮肤多发暴发性紫癜、弥散性血管内凝血、腹腔出血、高血压、门静脉及髂静脉血栓、视网膜剥离等表现，蛋白C活性<10%。基因结果回报PROC基因存在复合杂合变异，父源c.314G>T（p.C105F）和母源c.1218G>A（p.M406I），ACMG变异评级均为疑似致病变异，符合常染色体隐性遗传模式。住院6周患儿家长放弃治疗离院。检索到临床资料相对完整的新生儿病例文献共25篇，涉及患儿29例，其中男18例，女11例；早产儿4例，足月儿25例；生后7 d内起病28例；主要临床特征为皮肤暴发性紫癜及脏器血栓；记录蛋白C结果22例，范围0~25%；记录PROC基因异常结果16例，复合杂合变异10例。有预后记录的患儿22例，11例死亡，其中9例在3个月内死亡，余均遗留严重智力运动发育障碍、癫痫及失明等后遗症。
新生儿期发病的PCD主要临床表现包括暴发性紫癜、弥散性血管内凝血、全身多脏器出血或血栓等，起病急、症状重、病情进展快，预后差、病死率高，蛋白C水平检测及PROC基因检测可明确诊断。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
新生儿蛋白C缺乏症（protein C deficiency，PCD）是由于蛋白C缺乏或者活性降低导致的罕见但危及生命的急性血栓性疾病，流行病学资料估计严重PCD发病率为1/75万~1/50万，该病进展迅速，多数在新生儿期死亡［1］，病死率高，预后不良，存活患儿亦多遗留严重后遗症。目前我国仅有散发个例报道，尚无用于临床治疗的蛋白C制剂，亦无肝移植治疗报道，临床对此病的认识不足。近期我院收治1例新生儿PCD，患儿存在多器官系统受累，PROC基因复合杂合变异，现报告如下，并对该病相关文献进行复习，提高临床医生对该病的认识。
1.临床资料：患儿女，生后4 d，主因“发现皮肤紫癜、血小板减少3 d，发现颅内出血2 d”入院。患儿系第2胎第2产，孕38+1周因母亲自觉无胎动并出现宫缩、羊水Ⅲ°污染剖宫产分娩，出生体重2 770 g，Apgar评分正常。母亲分娩前1天有腹泻，产后体温最高39.3℃。患儿生后第2天臀部出现紫红色硬肿瘀斑，直径约3 cm × 4 cm，血小板（platelet，PLT）29 × 109/L，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）10 mg/L，凝血功能提示弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），予抗感染、人免疫球蛋白、PLT及新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）输注，复查PLT升至117×109/L后复降，头颅超声示脑实质内多发高回声团，后转入我科。家族史无特殊，5岁胞兄体健。
入院查体：贫血貌，皮肤中重度黄染，前囟平，2 cm × 2 cm，张力不高。心肺腹及神经系统未见明显异常。肛周紫色硬肿瘀斑，双下肢踝关节散在红色针尖样出血点。
实验室检查：入院后血白细胞及CRP轻度升高，Hb及PLT降低；凝血酶原时间11.0~13.7 s，部分凝血活酶时间34.6~76.8 s，纤维蛋白原0.63~3.66 g/L；纤维蛋白原降解产物入院0~14 d时27.4~95.4 μg/ml，此后渐降至2.9 μg/ml；D-二聚体入院0~14 d时10.55~51.05 mg/LFEU，此后渐降至1.10 mg/LFEU。
头颅CT示双侧大脑多发实质出血，少许侧脑室出血；脑脊液WBC 260×106/L，RBC 1 780×106/L；Coomb试验±；血小板抗体阴性；ANA 1∶100，抗SSA ±，抗Ro52 ++，心磷脂抗体阴性，血管性血友病因子抗原、抗凝血酶Ⅲ正常，血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS 13）活性稍降低。
2.诊疗经过：入院后考虑患儿存在败血症及DIC，静脉应用哌拉西林他唑巴坦抗感染，FFP输注2 d停用，血小板有所上升。入院第5天患儿出现发热、贫血貌、右上臂皮肤瘀斑，血压升高，Hb及PLT降低，升级为美罗培南、万古霉素抗感染，有创辅助通气，继续纠正贫血、每天输注FFP，应用肝素及降血压治疗，病情有所改善，改无创呼吸机辅助通气。入院第10天患儿出现双侧腹股沟及右前臂瘀斑，予完善蛋白C、蛋白S检测，继续输注FFP。入院第14天患儿出现精神反应差，贫血貌、囟门张力增高，Hb、PLT下降，血不凝集，超声提示颅内出血加重，门静脉矢状部、髂静脉出现血栓。入院第16天回报蛋白C活性<10%（发色底物法，参考值60%~140%），蛋白S活性62.2%（凝固法，参考值63.5%~149%），予每天输注FFP 2次，患儿病情逐渐好转，皮肤紫癜瘀斑逐渐结痂脱落，入院30 d复查头颅MRI提示双侧大脑实质出血（亚急性期），幕上脑室扩张显著，眼底检查提示白曈、瞳孔不规则、晶体混浊、视网膜剥离，提示双眼视力丧失。入院41 d基因回报PROC基因存在一组复合杂合变异，符合遗传性PCD诊断。住院6周患儿家长放弃治疗离院。患儿生后2月余电话随访，离院后未行特殊治疗，皮肤无新出紫癜，无抽搐表现，后失访。患儿暴发性紫癜表现见图1。
3.基因分析：取患儿及其父母、胞兄外周血进行全外显子基因组检测，结果见图2，提示PROC基因存在一组复合杂合变异，一处为c.314G>T，导致氨基酸改变p.C105F（半胱氨酸>苯丙氨酸）；另一处c.1218G>A，导致氨基酸改变p.M406I（甲硫氨酸>异亮氨酸）。经Sanger测序验证，患儿父亲携带单杂合变异c.314G>T，母亲携带单杂合变异c.1218G>A，兄长携带单杂合变异c.314G>T。家系验证结果符合常染色体隐性遗传，与遗传性PCD的遗传模式吻合。
新生儿PCD报道罕见，以“婴儿”、“新生儿”、“蛋白C缺乏”、“蛋白质C缺乏”、“暴发性紫癜”和“newborn”、“neonate”、“protein C deficiency”、“purpura fulminans”为主题词，对中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普生物医学数据库以及Pubmed、Embase、SCI数据库收录的文献进行检索，临床资料记录详尽的报道共25篇，总计29例患儿，其中男18例，女11例；早产儿4例，足月儿25例；生后7 d内起病28例；主要临床特征为皮肤暴发性紫癜及脏器血栓，其中暴发性紫癜26例（89.7%），脏器血栓3例（10.3%），两者合并13例（44.8%）；出血18例，其中颅内出血14例（48.3%），眼内出血（眼底及玻璃体内）12例（41.4%），同时存在8例（27.6%）；蛋白C水平有记录共22例，范围0~25%，最低测不出，蛋白C<10% 19例，≥10% 3例；有PROC基因异常记录16例，复合杂合变异10例，纯合变异2例，4例变异类型不详。有预后记录的患儿22例，11例死亡，其中9例在3个月内死亡；余11例遗留严重的智力运动发育障碍、症状性癫痫及失明；推测7例放弃治疗，无预后记录的患儿死亡可能性大。
蛋白C是一种在肝脏合成的维生素K依赖性抗凝蛋白，与蛋白S聚集在血小板膜上水解灭活血浆中的凝血因子Va和Ⅷa，从而发挥抗凝功能。蛋白C随年龄增长而升高，约6月龄时达到成人水平［2］。早产儿蛋白C活性是成人的7%~18%［3］，足月儿为20%~40%［4］。新生儿PCD是由于蛋白C缺乏或活性下降导致的血栓性疾病，临床特征为暴发性紫癜、DIC及脏器血栓或出血，部分患儿可在胎儿期出现血栓发作［5］，如颅内血栓、脑积水及玻璃体内出血等表现［6］。暴发性紫癜为短时间内在微循环系统形成广泛的血凝块［7］，进而出现出血性皮肤坏死、瘀点、瘀斑及周围炎症，通常在生后2~12 h内出现，臀部、大腿、小腿常受影响，手指、足趾也可受累［8］，多为不同部位散发，也可同一部位好转后反复发作［9］，可出现水泡破溃坏死和坏疽，甚至截肢。PCD患儿暴发性紫癜的发作可能由感染、创伤或手术引发［10］，罕见动脉血栓［11］。PCD患儿脏器血栓可见于肾静脉、玻璃体静脉、髂静脉及大脑后动脉等［12］，出现玻璃体出血和视网膜血栓、视网膜脱离、脑出血、脑室扩张、脑积水等严重并发症，可导致部分或完全失明甚至死亡。文献检索发现PCD患儿起病早，29例患儿出现暴发性紫癜症状26例，出血表现18例。
蛋白C由PROC基因编码，位于染色体2q13-q14，由9个外显子和8个内含子组成［13］，外显子9编码FVa的催化位点和结合位点对蛋白C的功能尤为重要［14］。2019年文献已描述的PROC基因变异超过370个［15］，目前HGMD数据库更新的PROC基因变异共501个，以错义变异为主，可导致蛋白C数量降低（Ⅰ型）或活性降低（Ⅱ型），大多数为Ⅰ型［16］。蛋白C缺乏分为先天性和后天性，先天性即杂合变异或者纯合变异引起，蛋白C活性水平显著降低，临床表现严重；后天性一般因蛋白C消耗增加，如B族溶血链球菌感染、DIC、急性静脉血栓形成、抗磷脂抗体阳性、心脏或其他手术等［17］，或者合成减少，包括严重肝功能障碍、半乳糖血症、严重先天性心脏病及华法林或其他维生素K拮抗剂治疗等［8］。
本例患儿母亲产前存在感染，生后出现皮肤瘀斑及PLT减少、颅内脑实质多发出血，后出现皮肤暴发性紫癜、多处颅内出血、门静脉、髂静脉血栓、玻璃体出血等，蛋白C活性<10%，基因回报PROC基因存在c.314G>T和c.1218G>A杂合变异，可诊断遗传性PCD。c.314G>T（p.C105F）评级为疑似致病变异，未曾报道，相同氨基酸位置曾有c.313T>C（p.C105R）被报道为致病性变异［18］，推测c.314G>T（p.C105F）可能因类似机制导致蛋白C数量降低即Ⅰ型PCD。c.1218G>A（p.M406I）已被HGMD数据库收录为致病性变异，国内外文献都有过报道［19, 20］，依据ACMG指南，被评为疑似致病变异。该位点位于9号外显子，是蛋白C反应中心区，该区变异会使蛋白空间立体结构形成受阻，干扰蛋白C的稳定性和正常折叠，导致蛋白C功能失活诱发血液高凝状态［21, 22］，约占日本静脉血栓栓塞症患者PROC变异的8%［23］，也是导致韩国Ⅰ型PCD最常见的两个基因变异之一［21］。2017年日本关于PROC基因复合杂合变异患者的研究中有15例胎儿及新生儿，14例基因变异位于9号外显子，其中1例与本例患儿变异位点一致［24］。综上所述，本例患儿两个变异位点均可导致蛋白C数量明显减少，即Ⅰ型PCD，尤其9号外显子变异致病性可能更强，因此遗传基础决定了患儿临床表现严重，预后不良。
目前尚无治疗新生儿遗传性PCD的标准指南及研究。补充外源性蛋白C为治疗关键，FFP或人类蛋白C浓缩制剂已成功用于婴儿替代治疗［25］，在美国和加拿大于2007年被食品药品管理局批准用于PCD患者，也有应用胰岛素泵持续泵入治疗的病例［26］。人类蛋白C浓缩制剂尚未在国内上市。FFP剂量为每12 h 10~20 ml/kg，频繁给予FFP可能导致高蛋白血症、高血压、静脉通路丧失以及病毒感染等。此外也有FFP联合血栓调节蛋白治疗PCD的报道［27］，也有口服抗凝药物依杜沙班治疗新生儿PCD的报道［28］。肝移植可纠正纯合性蛋白C缺乏，研究报道已经在4例患儿中使用，3例存活［29, 30, 31］。
新生儿期发病的PCD临床可见暴发性紫癜、DIC、多发性血栓及脏器出血表现。本病起病急，临床症状重，蛋白C水平或活性检测及PROC基因检测可明确诊断，早期予FFP输注可改善凝血功能，需终生治疗，预后欠佳，病死率高。
所有作者均声明不存在利益冲突
