ES是移植后中性粒细胞恢复初期发生的临床综合征，通常发生在中性粒细胞植入前，病程可呈自限性，但是病情进展可导致患儿发生多器官衰竭，甚至死亡^[4,5,6,7]。HSCT后ES患儿的临床表现包括非感染性发热，皮疹，伴毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome，CIS)，伴肺液潴留的非心源性水肿和缺氧等非特异性体征及症状，同时伴有肌酐、胆红素、转氨酶水平等增高^[8,9]。其中，肺部相关表现继发于细胞因子的释放和毛细血管渗漏^[8]，可出现严重的呼吸窘迫综合征，死亡风险高^[7]。

供、受者人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)不相合，患儿年龄较小，粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)的使用，仅使用环孢素预防GVHD为导致ES的危险因素^[6,10]。两性霉素治疗、移植物中单个核细胞增多与ES发生风险增加相关^[7]。目前，ES的发病机制尚未阐明，但是有研究推测其为一种导致局部和全身内皮细胞损伤的促炎反应。在中性粒细胞恢复过程中，促炎细胞因子包括白细胞介素(interleukin，IL)-1，γ干扰素和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等的释放最终导致细胞坏死^[5,6,8,10]。研究发现，促炎因子(IL-1b、-6、-12)水平升高通常伴随抗炎因子(IL-4、-13)水平的激增，其中IL-1b水平升高提示ES可能由炎性小体介导^[4]。降钙素原水平升高也可能是预测ES的生物标志物之一^[5]。

静脉注射甲泼尼龙被广泛应用于ES的一线治疗，但是尚无标准应用剂量及疗程^[9]。重组人可溶性血栓调节蛋白亦被证实可以改善ES的毛细血管渗漏表现^[7]。对于需要行侵入性机械通气(invasive mechanical ventilation，IMV)的ES患儿，ES的持续发展及随后的液体复苏治疗可导致液体超负荷，液体超负荷量>20%可显著增加患儿病死率(IMV第4天：RR＝7.0，95%CI：2.8~17.3；IMV第5天：RR＝7.0，95%CI: 2.7~17.3)。而连续性肾替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)可以改善ES患儿氧合状态，并有助于减少液体超负荷^[8]。

ES发生在移植后早期，病情进展可导致患儿多器官衰竭和死亡。其临床治疗以静脉注射甲泼尼龙为主，虽然病程可呈自限性，仍需加强后续危险因素的去除、液体复苏的管理等。

DAH通常发生在移植后30 d内，在儿童中发生率达5%，病死率高达60%~100%^[11]。HSCT后DAH患儿的临床症状包括咳嗽、低氧血症、发热和罕见的咯血；胸部X线摄片结果可见，非特异性双侧磨玻璃样衰减和片状实变区域；支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)可见血性液体或者显微镜下见含铁血黄素的巨噬细胞^[12,13]。对于原因不明的DAH患儿，建议行肺活组织检查以明确病因^[14]。

目前HSCT后DAH的确切发病机制尚不清楚。文献报道，DAH与清髓性全身照射(total body irradiation，TBI)，脐血移植(umbilical cord blood transplantation，UCBT)，中性粒细胞延迟植入，使用大剂量化疗药物、隐匿性感染、TMA等相关^[12,14]。此外，G-CSF及辅助性T细胞(helper T cell，Th)1分泌的IL-2、-6、γ干扰素和TNF-α，及Th2分泌的IL-9、-15等细胞因子，通过增加中性粒细胞肺部浸润，而加重肺泡损伤和毛细血管渗漏^[12,14]。多数DAH发生在中性粒细胞植入后2周内，甚至可发生在仍有中性粒细胞减少的植入期，而血小板减少在DAH中的作用尚未阐明^[12]。

DAH的治疗主要包括3个方面。①积极的支持治疗，包括血流动力学纠正、成分输血和呼吸机支持等^[11,13,14]，但是不加限制地输注血小板、红细胞制剂等将增加动、静脉血栓形成、输血反应等的发生风险，改变血管通透性，造成体液超负荷、心肌功能受抑而加重毛细血管渗漏^[11]；②控制炎症活动，包括给予大剂量糖皮质激素、预防性应用抗病毒药物或者抗菌药物等；③快速有效的局部止血。抗纤溶药物赖氨酸类似物氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)和氨基己酸(aminocaproic acid，EACA)，凝血酶及凝血因子FⅦa等雾化已被用于治疗DAH^[11,13,14]。但是也有研究结果表明，与单独使用糖皮质激素相比，rFⅦa与糖皮质激素联合使用并不能提高DAH患儿的生存率^[13]。现已有应用体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)成功治疗DAH患儿的报道，因此对于难治性低氧性呼吸衰竭患儿，也可考虑使用ECMO^[12,15]。鉴于DAH和特发性肺炎综合征(idiopathic pneumonia syndrome，IPS)患儿的临床特征(TNF-α等特异性细胞因子水平升高)相似^[11,15]，对于无感染证据的患儿，可以考虑使用依那西普治疗^[15]。总之，DAH是HSCT后一种威胁生命的肺部并发症，一旦出现低氧血症、咯血等相关症状，需及时寻找病因、早期治疗，以改善患儿预后。

TA-TMA以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和微血管血栓形成为特征，可导致肾、肺、胃肠道和中枢神经系统严重损伤。TA-TMA累及肺主要表现为低氧性呼吸衰竭、肺动脉高压及其引起的右心衰竭症状，通常有明显的间质性肺出血，还可伴心包、胸腔积液和腹水等浆膜炎的表现^[16]。用于诊断该病的实验室检查指标包括乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平升高，血小板减少，新发贫血及红细胞碎片形成等^{[16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27]}。进一步明确TA-TMA的诊断需要进行肺活组织检查。

TA-TMA的发病危险因素包括放疗，大剂量化疗，急性GVHD(acute GVHD，aGVHD)，感染，无关或HLA不相合供者，钙调神经磷酸酶抑制剂或西罗莫司的使用，巨细胞病毒感染，多次移植，曲霉菌感染，静脉闭塞性疾病(veno-occlusive disease，VOD)/肝窦阻塞综合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)及HLA-DRB1*11等位基因携带者^[17,18,23]。aGVHD严重程度与TA-TMA发病风险显著相关，合并3~4度aGVHD患儿比合并0~2度aGVHD者TA-TMA发生率显著增高[25%(14/56)比2.8%(11/382)，P<0.000 1]^[21,28]。

多项研究结果显示，内皮细胞损伤是TA-TMA发病的早期事件，内皮细胞产生促凝状态，激活抗原呈递免疫细胞和淋巴细胞，产生多种细胞因子驱动补体激活，导致进一步的内皮细胞损伤，最终形成微血栓阻塞血管管腔，导致红细胞破坏、血小板消耗性减少、受累器官衰竭等^[16,21,25]。研究发现，补体途径产物sC5b9水平升高与TA-TMA患儿预后不佳密切相关^[16,17]。这提示，补体激活在TA-TMA发病机制中具有重要作用。在一项儿童队列研究中，sC5b-9水平升高对TA-TMA诊断的敏感度为100%，特异度为61%^[17]。干扰素补体环模型^[22]，Gas6-Mer轴^[20]，血红素加氧酶(heme oxygenase，HO)-1^[19]及17 kD结合珠蛋白降解产物^[27]，替代补体途径(alternative complement pathway，AP)激活产物Ba^[29]也被文献报道参与TMA的发病。

TA-TMA的传统治疗包括停用钙调神经磷酸酶抑制剂、血浆置换、免疫球蛋白、利妥昔单抗、去纤苷等。但是血浆置换对TA-TMA的疗效有限^{[22,24,25,29]}，停用钙调神经磷酸酶抑制剂是否有益尚存争议^[21,28]，考虑到GVHD与TA-TMA之间的关系，改变免疫抑制方案的同时也要考虑到GVHD的预防与治疗^[25]。C5抑制剂依库珠单抗(eculizumab)已被广泛应用于TA-TMA的治疗。一项纳入6项研究116例TA-TMA患者(其中4项研究包含儿童病例，1项均为儿童病例)的Meta分析结果表明，82例(71%)患者对依库珠单抗治疗有反应，然而达完全缓解(complete remission，CR)的患者数量少，仅37例(32%)^[16]。依库珠单抗治疗TA-TMA面临诸多挑战，包括较长的诱导治疗周期，高昂的费用，包膜细菌感染(脑膜炎球菌血症)风险增加等，因此依库珠单抗治疗期间应对脑膜炎球菌感染进行预防^[16,25]。TA-TMA与的发生与内皮细胞损伤相关，可累及肾、肺等多个器官，累及肺部时肺动脉高压等症状隐匿，对于有相关高危因素的患儿应加强监测，一旦确诊，积极治疗。

IPS最常见于移植后中期，其特点是无感染性、无心脏病相关的广泛肺泡功能障碍。其临床表现多样，包括呼吸窘迫、干咳和低氧血症等，部分病例可发生DAH^[30,31]。目前IPS采用排除性诊断，患儿具有肺部感染的症状和体征，影像学表现为多叶浸润，肺功能异常，但是BAL或者肺活组织检查结果示无病原微生物感染。

病毒性肺炎病史^[32]，大剂量TBI^[30,31]，aGVHD(尤其是2~4度aGVHD)为IPS发生的危险因素^[30,32,33]。内皮细胞活化损伤可能是IPS的致病机制，引发内皮细胞活化损伤的因素包括既往病原微生物感染、移植预处理、与原发性免疫缺陷相关的炎症等^[34]，以及HSCT后炎症细胞因子、免疫细胞向肺的趋化和募集，进一步导致肺组织损伤和功能障碍^[30]，其中TNF-α也可直接导致内皮细胞损伤^[31,32]。IPS患儿的血浆血管生成素(angiopoietin，Ang)-2等与内皮细胞损伤相关的分子水平也有升高^[30]。研究结果显示，IPS患儿血浆中Ang-2水平显著高于健康个体和HSCT后未发生肺部非感染性并发症者，并且对治疗有反应的IPS患儿Ang-2水平可恢复至基线水平，但在进展的患儿中Ang-2水平继续上升^[32]。一项研究结果提示，细胞因子生长刺激表达基因(stimulation expressed gene，ST)2蛋白(OR＝2.8，P<0.001)，IL-6(OR＝1.4，P＝0.025)和TNF受体(TNF receptor，TNFR)1(OR＝2.9，P＝0.002)可能是筛查IPS、鉴别IPS和呼吸道病毒性肺炎、预测预后的标志物^[35]。

目前，针对IPS的治疗包括机械通气、广谱抗菌药物、糖皮质激素等。依那西普是一种TNF-α抑制剂。在大剂量糖皮质激素治疗的基础上联合应用依那西普可改善IPS患儿生存。Yanik等^[32]研究结果显示，28例接受依那西普和大剂量糖皮质激素联合治疗的IPS患儿中，20例(71%)达CR，达CR的中位时间为10 d(范围为1~24 d)；研究开始时不依赖机械通气患儿的缓解比例更高(11/11比9/17，P＝0.01)，二者治疗后28 d和1年的总体生存(overall survival, OS)率分别为89%(95%CI: 70%~96%)和63%(95%CI: 42%~79%)。Thompson等^[36]研究结果显示，23例IPS成年患者中，10例(43%)接受依那西普和大剂量糖皮质激素联合治疗后达CR，达CR者和未达CR者的2年OS率比较，差异有统计学意义(67%比0，P<0.001)。因此，TNF-α抑制剂依那西普联合大剂量糖皮质激素治疗成年人及儿童HSCT后IPS均有效，可作为HSCT后IPS患儿的重要治疗方式。文献报道，静脉-静脉-ECMO(venovenous-ECMO，VV-ECMO)可作为IPS患儿的抢救疗法之一^[37]。此外，将细胞因子抑制剂与稳定内皮细胞完整性的药物(去纤肽)联合应用，可能为IPS患儿的新治疗策略之一^[31]。

IPS表现为无感染性、无心脏病相关广泛肺泡功能障碍，无明确的致病原因，临床表现多样。尽管IPS在诊断、治疗和支持性护理措施方面有所改进，但患儿仍可发生病情进展，甚至死亡。当HSCT后患儿出现呼吸窘迫、干咳和低氧血症等呼吸系统症状时，需警惕此病的发生。

COP既往称为闭塞性细支气管炎机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP)，患者(包括儿童病例)典型症状是发热、干咳和呼吸困难^[38,39,40]，偶可进展为胸腔漏气综合征(thoracic air-leak syndrome，TALS)^[40]。COP的病理特征为成纤维细胞、肌成纤维细胞和松散的连接基质等组成的肉芽组织阻塞，病变可涉及肺泡、肺泡管及远端细支气管、呼吸性细支气管^{[38,39,40,41,42]}。COP在HSCT后的患儿中表现多为弥漫性肺部累及^[42]，临床表现为非特异性症状，如咳嗽、发热及呼吸困难^[38,39]。胸部CT结果表现为弥漫的、斑片状的肺泡渗出性改变，典型病例可为实变或磨玻璃样影。肺功能测试表现为限制性或阻塞性和限制性相结合的模式^[38]。

COP的发生与GVHD及高剂量放疗显著相关^[39,40]，可伴发aGVHD和慢性GVHD(chronic GVHD，cGVHD)，也可在不伴GVHD的情况下发生^[41]。COP另一显著特点为容易复发。Adachi等^[39]研究结果显示，18例COP成年患者中复发的6例患者均出现cGVHD，且这些患者接受的移植物均为非脐血来源造血干细胞。这提示，COP复发与cGVHD及非脐血来源造血干细胞相关(P＝0.013)。Brownback等^[38]研究结果显示，15例接受糖皮质激素治疗的COP成年患者，与诊断时的肺功能测定相比，用力肺活量(forced vital capacity，FVC)和1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)分别增加18.4%和20.7%，然而8例患者在停用糖皮质激素后复发。因此，COP一般对糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗有反应^[41]，但是停止糖皮质激素治疗后复发风险高。综上，COP是HSCT后一种罕见但易复发的肺部非感染并发症，考虑到成年人及儿童HSCT后COP相同的病理特征，且儿童HSCT供体来源广泛、移植后并发症多样，同样建议对有相关因素的COP患儿加强监测、采取积极的治疗措施，减少COP复发。

BOS是目前公认的HSCT后唯一可诊断为肺部GVHD的并发症^[44]。该病通常发生在HSCT后2年^[45,46,47]，发生率为1.7%~26%，不同研究结果差异大^[48]。BOS的病理特点是由于炎症和纤维组织的形成，导致终末和呼吸性细支气管的管腔闭塞。BOS患者(包括儿童病例)的临床表现无特异性，早期可无症状，在严重和晚期病例中部分细支气管管腔完全闭塞、空气潴留，导致咳嗽、呼吸急促或喘息等临床表现^{[44,45,47,49]}。目前有关BOS患者肺功能的研究多关注于通气功能障碍，但是弥散与通气功能障碍也可同时出现，甚至有可能先于通气功能障碍出现^[44]。

BOS发生的重要危险因素为cGVHD^{[41,42,43,44,45,46,47,48,49]}。研究结果显示，25例BOS患者(年龄范围为7~55岁)中，24例BOS发病前合并其他部位cGVHD。多因素分析结果显示，BOS发生前存在其他部位cGVHD是影响BOS发生的独立危险因素(HR＝21.168，95%CI：2.850~157.247，P＝0.003)^[50]。BOS发生的其他相关危险因素还包括口腔分泌物吸入、基于白消安的清髓性预处理方案、非血缘相关供者、病毒和病原菌感染等^[41,47]。由于供、受者HLA不相合，供者免疫系统攻击肺部小气道，引起淋巴细胞和中性粒细胞持续的非感染性炎症和上皮细胞破坏，导致成纤维细胞和平滑肌细胞的增殖，最终导致阻塞性肺疾病和空气滞留^[47,49]。有研究以移植方式进行1∶1配对，选取该院HSCT后未发生cGVHD的成年患者作为对照，对12例确诊为肺部cGVHD的成年患者进行总结分析发现，肺部cGVHD成年患者体内的CD4⁺淋巴细胞比例增高(23%比14%，P＝0.005)。因此，监测移植后患者骨髓CD4⁺淋巴细胞比例对于判断患者的免疫状态具有重要意义，这也为监测儿童肺部GVHD的发生提供了思路^[44]。

肺活组织检查是诊断BOS的金标准，BOS严重程度评分主要基于美国国立卫生院(National Institutes of Health，NIH)制定的诊断标准^[48]，BAL主要用于排除感染及评估患儿的支气管、肺泡的细胞和化学特征^[52]。BOS患者(包括儿童病例)呼气相CT结果示，小气道增厚或支气管扩张及空气潴留的证据；肺功能FEV1/FVC<0.7，FEV1<预计值的75%(正常参考值范围为FEV1>预计值的80%)，且在2年内下降>10%。然而当根据上述指标异常进行BOS诊断时，显著的肺损伤已经发生^[44,45,47]。Walther等^[47]研究发现，与肺功能急剧恶化的BOS患儿相比，慢性持续性BOS患儿肺容积仍有显著增加。这提示，虽然BOS是一种严重的慢性疾病，但BOS患儿仍有肺生长、发育。

BOS诊断后前3个月FEV1的迅速下降与预后不良(即死亡或需要肺移植或者氧气治疗)相关，因此在确诊后的前3个月内需采取积极的干预策略以改善其预后^[47,52]。目前BOS治疗方案主要包括静脉注射糖皮质激素，FAM(吸入氟替卡松+口服阿奇霉素+孟鲁司特)方案和免疫抑制剂(环孢素、他克莫司等)^[47,48,53]。FAM方案可通过减轻肺部局部炎症反应、减少IL-8水平和中性粒细胞聚集，降低白三烯活性以治疗BOS^[49]，临床中FAM方案已广泛应用于BOS患儿。一项研究结果显示，12例BOS患儿接受脉冲大剂量糖皮质激素治疗[10~30 mg/(kg·d)×3 d，1次/月]，其中9例患儿达临床缓解，没有发现可归因于大剂量糖皮质激素治疗的明显急性不良反应^[46]。近年，酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，IM)及芦可替尼也在BOS治疗中显示出良好前景。Faraci等^[48]研究结果显示，13例接受IM治疗的BOS患儿，10例达总体反应；HSCT后4年，未接受IM治疗组(n＝13)的OS率为42.6%(95%CI：18.2%~65.3%)，接受IM治疗组(n＝13)为83.3%(95%CI：27.3%~97.5%)；接受IM治疗患儿的病死比例低于未接受IM治疗患儿(1/13比11/13，P<0.001)。Schoettler等^[53]报道，5例接受芦可替尼治疗的BOS儿童及成年患者，其中4例对芦可替尼治疗有反应。BOS是由于免疫反应引起的终末支气管管腔闭塞。临床表现无特异性，起病隐匿，早期诊断困难，病理改变一旦发生难以逆转，故应早期加强肺功能等监测，早期诊断、早期治疗。

ALS是肺间质性肺气肿(pulmonary interstitial emphysema，PIE)，纵隔气肿(pneumomediastinum，PM)和气胸的总称^[54]，可看作是严重肺部GVHD的标志^[55]。HSCT后ALS发病率为0.8%~2.3%^[54,55,56]，从移植至诊断的中位时间约为1年，最早可在移植后2个月发生^[43]。

在病例报道中，ALS的发生多与BOS或间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)等迟发性肺部非感染性并发症相关^[54,55,56]，在BOS或者COP患者(包括儿童病例)中的发生率高达20%(6/30)^[56]。年龄(<38岁)、男性、多次移植、使用他克莫司预防GVHD和既往cGVHD病史为ALS发生的危险因素^[43,55,57]。在一项纳入423例异基因HSCT(allogeneic HSCT，allo-HSCT)后成年患者多变量分析结果显示，3~4度aGVHD[16%(66/410)比46%(6/13)，P＝0.013]和广泛性cGVHD[15%(63/410)比46%(6/13)，P＝0.01]与ALS发生相关^[57]。ALS相关研究少，因此针对成年患者的研究对于儿童患者的诊治也有提示意义。Colin等^[56]报道，1例23岁非霍奇金淋巴瘤成年患者接受allo-HSCT后发生ALS合并曲霉菌肺炎的病例，患者死于肺部张力纵膈气肿引起的心力衰竭。这提示，侵袭性曲霉病伴空洞结节加重肺实质损伤似乎与ALS发生有关。Colin等^[56]研究结果亦提示，侵袭性曲霉菌肺炎与ALS之间存在关联。与成年患者相比，HSCT后患儿免疫功能下降、肺部发育不完善，对于BOS合并肺部曲霉菌感染的HSCT后患儿更应警惕ALS的发生。

导致移植后ALS发生的因素为供者T细胞对患者肺组织的直接损伤，肺组织持续的炎症反应可导致终末气道纤维化、肺顺应性降低，肺泡压力持续升高使肺泡破裂，气体释放入组织间隙，导致肺间质气肿，并进入纵隔间隙、颈部、胸膜下等处形成气肿^{[43,54,56,58]}。胸闷、胸痛和呼吸困难是ALS最常见的症状，可依据胸部X射线摄片及CT结果确诊，保守治疗(卧床、吸氧、抗菌药物)是治疗ALS的常用方法，其他治疗包括穿刺或者导管引流，加强免疫抑制、胸膜固定术等。创伤性治疗方法，如穿刺或导管引流应谨慎^[54,58]。

ALS多与BOS或ILD相关，对于临床中诊断为相关疾病的患儿，应加强干预以减少ALS发生的可能性。由于曲霉菌感染与ALS的关系，在严重肺部曲霉菌感染时也需警惕ALS的发生。