对深圳市儿童医院2020年7月就诊的1例Joubert综合征患儿的临床表型、影像学特征及基因学结果进行回顾分析，并对相关文献进行复习总结。先证者婴儿期以呼吸异常及发育迟缓为主要表现，颅脑磁共振成像(MRI)提示"臼齿征"，符合Joubert综合征诊断。基因检测提示其携带KIAA0586基因复合杂合变异，2个变异位点均未见文献报道，其中一个为同义突变。先证者是国内第1例KIAA0586基因突变所致的Joubert综合征患儿。Joubert综合征是一种脑发育异常综合征，以临床表现异质性高，头颅MRI示臼齿征为其特征性表现，可累及多系统，早期识别干预对其预后有益。
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Joubert综合征(JBTS，OMIM#213300)是一种主要由纤毛发育及功能障碍引起的高度遗传异质性的脑发育异常综合征。临床表型多样，主要特点为颅脑磁共振成像(MRI)或CT上有独特的"臼齿征"、发育迟缓和一系列神经体征[1]，OMIM(Online Mendelian Inheritance in Man)数据库中目前已有37个致病基因被报道[2]。根据合并的非神经系统其他器官的功能障碍延伸出了JBTS相关谱系疾病，Romani等[3]建议采用经典术语"Joubert综合征"，以涵盖所有与"臼齿征"相关的疾病以免出现混乱的局面。本研究回顾性分析1例KIAA0586基因(OMIM# 610178)突变导致的JBTS 23型(OMIM#616490)女性患儿的临床特点及遗传学资料，以提高临床医师对该病的认识，避免误诊漏诊。
回顾性分析。患儿，女，10岁，以反复咳嗽伴痰多10年为主诉于2020年7月就诊于深圳市儿童医院。患儿出生后因哭声低，呼吸急促，发绀，外院诊断为新生儿肺炎。满月时再次因呼吸急促、喂养困难、体质量不增就诊，后反复出现咳嗽、痰多，同时咳嗽无力，雾化及使用抗生素后好转，肺炎易反复。肺部CT提示肺炎、肺不张；纤支镜提示"轻度支气管软化"。近1年，患儿易呛咳，晨起咳大量白色泡沫痰，未规范治疗及随访。本次入院肺部CT提示支气管扩张。
既往史：患儿婴儿期出现肌张力减低，发育迟缓；1岁时因发热伴抽搐2次于深圳市儿童医院就诊，表现为睡眠中双眼上翻、头及上肢后仰，完善颅脑MRI考虑"JBTS"，间断服用奥卡西平(不足1年)，并行康复训练，未再发作，仍有发育落后；8岁时因反复呼吸道感染于深圳市儿童医院住院，患儿病程中伴反复的中耳炎及鼻窦炎。
个人发育史：7个月抬头，1岁会坐，3岁会走，2岁讲话，5岁后听力下降，目前说话含混、可走路、上楼梯及慢跑。普通学校小学3年级在读，成绩落后。
入院体检：体型消瘦，面容特殊(图1)，弓形眉，杏仁眼，眼距宽，上睑下垂，斜视。马鞍鼻，胸廓扁平，前后径∶左右径为1∶2，双肺呼吸音稍减低，右肺底可闻及细湿啰音，心腹查体未见异常，肌张力稍减低，肌力未见异常，病理征阴性。
实验室检查：血常规、生化及免疫功能未见明显异常。多导睡眠监测：中度低氧血症；韦氏智力测试：智商(IQ)59分。眼科检查：斜视，屈光不正，眼球运动受限，视网膜色及虹膜缺未见异常。肺功能：轻度混合性通气功能障碍。影像学检查：胸部CT可见背段多发支气管扩张征。颅脑MRI可见"臼齿征"，小脑蚓部发育不良(图2)。心脏、肝胆胰脾、泌尿系及生殖器彩超未见异常。听力诱发电位：左耳轻度听力受损，右耳中度听力受损。遗传代谢检查：血液串联质谱及尿有机酸筛查未见异常。染色体：46，XX，微阵列未见致病异常。经患儿监护人知情同意，完善全外显子基因测序及一代验证：KIAA0586 c．2724G>A(p.P908P)及c.3010dupT(p.S1004Ffs*11)复合杂合突变，分别来自父亲及母亲(图3)。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2021007)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
注：MRI：磁共振成像 MRI：magnetic resonance imaging
结果：本例先证者出生时有呼吸异常，婴儿期出现肌张力低下、发育落后，现有斜视及听力损害，有神经系统的相关表现，如智力落后，发育迟缓。且该患儿颅脑MRI可见典型"臼齿征"，符合JBTS诊断。患儿基因检测提示KIAA0586基因复合杂合突变，提示JBTS 23型。分别来自健康父亲和母亲，符合家系共分离规律。其中来自父亲的杂合突变c.2724G>A(p.P908P)，是编码区同义突变，HGMD专业版数据库已报道与JBTS相关。而来自母亲的杂合突变c.3010dupT(p.S1004Ffs*11)导致氨基酸改变p.S1004Ffs*11(移码突变)。结合先证者表型，本研究认为上述复合杂合突变可能为先证者的致病基因，导致JBTS 23型。后续仍需蛋白功能学实验进一步证明。患儿截至10岁时，有听力受损，有斜视但无视网膜异常，亦无肝肾功能异常，无骨骼畸形，表现基本局限于神经系统，符合JBTS 23型。
治疗：本次入院后予抗感染治疗，支气管肺泡灌洗，呼吸康复训练，定期随访。
JBTS是一种罕见的神经系统发育障碍性疾病，呈常染色体隐性或X连锁遗传的纤毛疾病。其发病率估计为1/10万~1/8万。随着人们对于这种疾病的认识加深，诊断率提高，报道的发病率也有所上升[3]。国内目前已报道的共有104例，除去4例未知性别的报道，其男女比例为1.8∶1[4,5]，与Maria等[6]报道的3∶2基本相符。
典型表现包括新生儿呼吸异常、低眼压、认知障碍、小脑性共济失调以及复杂的中脑和后脑畸形。在颅脑MRI可见"臼齿征"，这是JBTS最易识别的特征及诊断标志。JBTS最早出现的症状一般为新生儿期的呼吸节律异常，易误诊为肺炎。而在婴儿期则会表现出反复呼吸急促，肌张力低下，共济失调，发育迟缓。随着年龄的增长，呼吸症状多有改善，而发育落后则会持续。作为一个连续的疾病谱系，其他的器官障碍可在后续发生，且表现轻重不一，例如肝纤维化、肾囊性病变都可在青少年期出现，并持续进展，最终导致死亡[3]。尽管大多数病例的呼吸系统表现随着年龄的增长逐渐好转，但呼吸衰竭仍是主要死因[7]，部分病例可能猝死[8]。KIAA0586基因突变引起的JBTS是该疾病谱中最轻微的，主要累及神经系统[9]。
JBTS主要影像学表现包括"臼齿征"、中线裂征、蝙蝠翼状四脑室。其中"臼齿征"最显著，最早可在23周的胎儿脑部影像中被识别[10]。其他的相关畸形还包括海马旋转不良、胼胝体发育异常、枕部脑膨出等，而在1篇JBTS 23型报道中，还见到了异位的神经垂体[8]。
国内有表型的99例先证者中(排除5例胎儿)，73例有呼吸节律异常，多表现为呼吸急促、喘息，亦有呼吸暂停。肌张力异常的有86例，其中81例表现为肌张力低下，5例表现为肌张力升高。除去自动放弃的2例新生儿，其余97例先证者均有不同程度发育迟缓。其他系统受累的患儿不足1/3[4,5]。
JBTS现行的诊断标准包括：(1)小脑蚓部缺如或发育不良；(2)智力损害或智力发育迟缓；(3)肌张力低或共济失调；(4)异常呼吸运动或异常眼运动[11]。
由于新生儿期的呼吸异常，在新生儿期应与新生儿肺炎及缺氧缺血性脑病进行鉴别，这2种疾病较少出现动眼障碍，且较少出现呼吸急促与暂停交替[12]。相关患儿易反复呼吸道感染，应与免疫缺陷相关的疾病进行鉴别，可完善免疫功能相关检验及基因检测进行排除。而多系统病变亦应该排除染色体及微阵列变异的疾病，可以通过染色体核型分析及微阵列检测进行排除。本例患儿出现反复呼吸道感染、中耳炎及鼻窦炎，应注意与纤毛不动综合征进行鉴别，可采取纤毛活检进行进一步诊断。
JBTS目前已有37种相关基因，除OFD1为X染色体连锁遗传，其余均为常染色体隐性遗传。大样本研究表明[13]，C5orf42在该群体中为最主要的致病基因，其次为CC2D2A、AHll、CEP290和TMEM67。通过万方、知网及PubMed进行文献检索，对我国目前见报道的54例相关基因(包括本例)进行总结，已有18种相关基因，在我国最常见的变异基因为C5orf42，其次为CC2D2A、AHI1、CEP290。KIAA0586为本研究首次报道，为国内发现的第18种。
先证者复合杂合中遗传自父亲的突变为同义突变，与常规所认为的同义突变不致病有所出入。而研究表明，同义突变可以影响转录效率、基因转录的剪接，进而影响蛋白质的功能及丰度[14]，随着临床上对于致病基因的认识加深，有害的同义突变也逐渐被报道。dbDSM数据库是第一个收录了有害同义突变的数据库，目前已收录2 724个有害的同义突变，包括KIAA0586的3个有害的同义突变：c.3303G>A、c.1815G>A及c.990C>T。目前对于同义突变致病性主要依靠相关的计算机预测软件来评估。利用Trap-socre对于先证者的同义突变进行预测，得到的分数为0.9，表明其有害的概率为90.0%~99.9%。
现存的多中心诊疗建议对治疗提供了指导[11]，但尚未有治愈及逆转病程的方法，多是针对性的专科支持治疗及康复治疗。对于共有的发育落后，积极的康复和及时的评估是有益的。而对于患儿的精神心理异常也应及时评估干预。对于相关的眼部异常，应定期随访监测，避免视力损失。
对于呼吸功能，随着年龄的增长，呼吸异常会逐渐改善，但儿童期反复呼吸道感染的风险相对较高。且由于肌张力问题，可能病程更长，规范的治疗随访是必要的，本例先证者由于不规律的治疗发展成为支气管扩张，且有中度睡眠阻塞。对于心、肝肾、骨骼、视网膜等其他系统的问题都应该进行专科随访和干预。但相对来讲，JBTS预后较差。
因此，产前诊断对于预防JBTS患儿的出生很重要。产前超声中胎儿小脑蛭部发育不全对于JBTS有提示意义，对于有家族史的胎儿，几乎是有诊断意义的[15]。基因咨询可以帮助已经有相关先证者的家庭。此外，不应轻易剔除同义突变，应仔细比对临床表型与基因型，对于提高遗传性疾病的确诊率以及正确的诊断率将大有裨益。
综上，对于出生时有呼吸异常合并婴儿期肌张力低下的患儿，应该考虑到JBTS的可能，及早的干预介入和评估，对于JBTS在于发育方面的提高，以及延缓器官功能损害的进展方面是有积极意义的。
所有作者均声明不存在利益冲突
