类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的系统炎症性自身免疫性疾病，其特征是关节疼痛、肿胀，可严重影响身体功能和生活质量^［1］。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是RA治疗的一个重大挑战，也是RA患者死亡的最常见原因^［2］。血脂异常是CVD重要危险因素，然而，在炎症过程的影响下，RA患者的血脂异常未遵循常规模式，即出现“脂质悖论”^［3］。近年来，越来越多的研究关注RA患者的血脂异常与CVD风险的关系，现将血脂异常与RA患者CVD风险的研究进展作一综述。

1.RA患者的CVD负担增加：尽管近年来RA患者死亡率呈下降趋势，但仍存在较高的CVD负担^［1］。与普通人群相比，RA患者CVD死亡率增加了约50%。一项基于人群的队列研究表明，RA患者心肌梗死的风险增加了2~3倍，发生心力衰竭的风险增加2倍，猝死的风险增加了2倍^［2］。传统的CVD危险因素，例如糖尿病、高血压、肥胖和吸烟等，仍然在RA患者中发挥重要作用，然而系统性炎症和细胞因子的存在也被证明对RA患者具有促进动脉粥样硬化的作用。慢性全身炎症可能导致功能紊乱的脂质模式，这被认为是RA患者CVD风险增加的重要因素^［4］。

欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）指南中将SCORE计算器用于普通人群CVD风险的预测^［5］。然而这一CVD风险预测模型并未纳入非传统的CVD风险因素，如将其用于RA患者，会低估其未来的CVD风险^［6］。因此，欧洲抗风湿联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）建议如RA患者满足特定标准（如病程>10年，类风湿因子或抗瓜氨酸蛋白抗体阳性以及存在关节外表现）时，计算出的CVD风险需乘以系数1.5。在2016年更新的EULAR推荐中已不再强制要求这些特定的标准，而是建议所有RA患者均乘以1.5倍系数^［6］。

2.RA的高疾病活动度增加CVD的风险：在RA患者中，C反应蛋白（C reactive protein，CRP）和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）与动脉粥样硬化以及更高的心肌梗死和卒中风险存在显著相关性^［7］。一项纳入651例RA患者的研究目的是分析全身炎症指标对RA患者CVD的作用，研究结果提示全身炎症指标ESR增快与CVD风险增加显著相关，ESR每增加10 mm/1h，相关风险增加1.2倍；CRP中也有类似发现，但没有统计学意义^［8］。相应地，RA患者疾病活动度的改善对CVD有保护作用。Arts等^［9］应用Nijmegen早期RA队列的数据，分析随访中首次发生的心血管事件，873例RA患者中，99例在10年的随访期间首次发生心血管事件，对混杂因素校正后，结果提示疾病活动对CVD风险有显著影响：随访期间，疾病活动度评分（disease activity score，DAS）28每升高一个点，CVD风险提高18%；根据DAS28的水平将RA患者分为4组（<2.6组、2.6~3.2组、>3.2~5.1组和>5.1组）进行生存分析，CVD发生率依次为8.5%、8.6%、12.4%和18.0%，生存分布的差异存在统计学意义，提示疾病活动度的改善对RA患者CVD有保护作用^［9］。2016年EULAR更新的RA患者CVD风险筛查和管理推荐建议至少每5年进行1次心血管评估，并进一步管理已确定的CVD风险因素，建议总胆固醇（total cholesterol，TC）和高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）应作为CVD风险评估的一部分^［6］。

1.RA患者的脂质特征和CVD风险之间的U型相关性，即脂质悖论：传统的观点认为，导致动脉粥样硬化的脂质异常包括TC、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）升高和HDL-C降低^［10］。血脂异常在RA的各个疾病阶段都很常见^［11］。然而，包括血脂异常在内传统的CVD危险因素尽管在RA中起着重要的作用，却不能完全解释RA中较高的CVD风险^{［12, 13］}。RA患者血脂水平和CVD风险之间的关系是非线性的，可能是自相矛盾的。与普通人群相比，高活动性RA患者的血清TC和LDL-C水平普遍较低，而他们患CVD的风险却较高；RA患者接受治疗会升高这些脂类的水平^［8］。

因此，在炎症过程的影响下，RA患者的“血脂异常”遵循不同寻常的模式：血脂的异常水平可能与RA的CVD风险有矛盾的关联，因此有学者提出“脂质悖论”，即血清TC和LDL-C水平的降低与CVD风险增加相关^［3，8］。此时，患者的脂质特征和CVD风险呈“U型”相关，其中低LDL-C水平（<1.82 mmol/L）的患者比中等水平的患者有更高的CVD风险^{［3，8，10］}。

2.RA的高疾病活动度与低TC和LDL-C水平相关：高疾病活动度RA患者的TC、LDL-C和HDL-C水平较低，活动性RA患者在接受改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）治疗后，血脂水平会相应发生改变。甲氨蝶呤（metrotrexate，MTX）是RA治疗的锚定药^［14］，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）在RA的发病中起关键作用，具有多种促炎和促动脉粥样硬化作用。在一项旨在分析RA患者的CVD事件与DMARDs相关性的荟萃分析中，肿瘤坏死因子抑制剂（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）和MTX分别使心血管事件（包括心肌梗死、卒中和主要心脏不良事件）的风险下降30%和28%^［15］。TNFi还被证明能升高HDL-C、TC、载脂蛋白（apolipoprotein，apo）-B和apo-A的水平^［16］。TEAR研究是一项为期2年旨在评估MTX联合柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）及羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）的三联治疗对RA患者血脂的影响的临床试验，纳入755例早期活动期RA患者随机接受MTX单药治疗、MTX联合TNFi依那西普治疗或MTX联合SSZ及HCQ的三联治疗。在初始治疗的24周，TC、LDL-C和HDL-C水平较基线显著升高；随后开始逐渐下降，直至2年随访结束时，除MTX单药治疗组外，其余两组血脂水平较24周相比均显著减低，提示RA疾病活动与随时间变化的胆固醇水平呈显著负相关^［17］。托珠单抗是抗白细胞介素（interleukin，IL）-6受体的重组人源化IgG1亚组单克隆抗体，用于治疗传统合成DMARDs反应不足的RA患者^［14］。一项真实世界研究评估长期使用托珠单抗治疗的RA患者血脂水平，在前24周，患者的TC、LDL-C、HDL-C和TG水平升高，且与DAS28和临床的疾病活动指数（clinical disease activity index，CDAI）存在负相关；在52周时血脂恢复到接近正常水平^［18］。靶向DMARDs托法替布是口服小分子JAK激酶（Janus kinases，JAK）抑制剂，在Ⅲ期临床试验中611例RA患者随机接受托法替布和安慰剂治疗，治疗12个月后托法替布组随关节症状改善LDL-C和HDL-C分别上升21%和14%。OPERA研究对比了MTX联合TNFi阿达木单抗或MTX联合安慰剂治疗的RA患者LDL-C的水平，结果发现1年时两组患者的LDL-C水平显著升高伴DAS28-CRP下降，且两组之间的变化差异无统计学意义^［19］。

3.脂质悖论的发生机制：RA中脂质改变的确切机制尚不清楚。研究表明，这种脂质矛盾是由炎症过程驱动的，主要与胆固醇分解代谢增加有关。促炎细胞因子如TNF-α和IL-6上调肝细胞上的LDL受体和B族Ⅰ型清道夫（scavenger receptor class B type Ⅰ，SRB1）受体水平，导致肝脏对LDL-C的摄取和胆固醇分泌入胆汁增加^［10］，循环中的LDL-C水平降低。美国学者Charles-Schoeman等^［20］对胆固醇和脂蛋白动力学的研究发现，RA患者在治疗前胆固醇分解代谢率（fractional catabolic rate，FCR）升高，提示较高的胆固醇酯分解代谢导致这些患者的胆固醇水平较低；当给予托法替布治疗后，胆固醇酯的FCR降低，胆固醇水平升高。来自英国的一项研究关注托珠单抗治疗后RA患者与LDL-C水平改变的代谢途径，RA患者与一般人群相比基线时LDL-C的FCR处于高分解代谢范围，在使用托珠单抗治疗后，FCR下降，与一般人群接近，FCR的改变与血清LDL-C和CRP的改变密切相关^［21］。

另一种导致脂质悖论发生机制是RA活动期的炎症影响了HDL-C的抗氧化能力^［3］。HDL-C的抗动脉粥样硬化作用表现为中和氧化的脂类和从外周组织中提取胆固醇的能力，从而启动胆固醇的反向运输；同时HDL-C还能减少具有高度促炎作用的氧化LDL-C形成，即抗氧化作用。主要负责抗氧化作用的HDL-C成分是对氧磷酶（paraoxonase，PON）-1。与健康对照组相比，RA患者的PON-1活性显著减低^［22］。Popa等^［23］观察到在使用TNFi治疗2周后，RA患者的PON-1表达开始增加，至治疗6个月后，PON-1的表达水平仍持续升高；进一步体外测试从RA患者血液中分离出的HDL-C对LDL-C氧化能力的抑制作用，结果发现与基线相比，在HDL-C存在的条件下，LDL-C氧化的滞后时间在TNFi治疗6个月后延长，提示TNFi治疗后的RA患者随疾病改善，整体HDL-C的抗氧化能力提高。

第三，活动期RA患者的HDL-C外流减少。对比RA患者与健康对照组的胆固醇流出能力，发现总体RA患者的平均HDL-C流出能力与对照组相比差异无统计学意义，但是高疾病活动度组的RA患者HDL-C流出能力显著减低，且与升高的ESR显著相关，即使调整了吸烟、糖尿病及糖皮质激素治疗等潜在的混杂因素后，ESR仍然与HDL-C外流显著相关^［22］。

此外，炎症因子通过增加肝脏产生和分泌TG，同时减少极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）颗粒的清除，导致血浆TG水平升高。TG水平的升高可促进LDL-C从大颗粒疏松LDL向小而密LDL（small dense Low-Density Lipoprotein，sdLDL）转变。sdLDL与普通LDL相比，致动脉粥样硬化能力更强^［24］。

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（hydroxymethylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶的竞争性抑制剂，阻断胆固醇合成途径中HMG-CoA转化为甲羟戊酸。他汀类药物可将冠心病和充血性心力衰竭患者的死亡率降低高达30%。对比接受他汀类药物初级预防的RA患者与未启用他汀类药物治疗的RA患者，发现接受他汀类药物的RA患者相关死亡风险可降低14%^［25］。但是，他汀类药物尚未在RA患者中作为标准治疗，其中一个重要的原因可能是RA患者的血脂水平通常正常或略有减低^［25］。

由于RA仅发生在大约1%的普通人群中，因此在RA患者中使用他汀类药物进行的随机对照试验有限且通常规模较小。Huang等^［26］研究发现服用他汀类药物的RA患者新发急性冠状动脉综合征（ACS）的风险显著降低，与未服用他汀类药物的患者相比，ACS的总体风险降低了19.3%，且患者的获益与累积剂量和治疗持续时间相关，提示他汀类药物对RA患者新发ACS有积极的预防作用。

传统的脂质谱不能反映RA患者的CVD风险，积极探索非传统脂质评估指标作为新的生物标志物，将有助于识别高CVD风险的RA患者。

1.主动脉根部硬化指数（aortic stiffness index，AoSI）：动脉硬化是CVD事件和全因死亡率的强独立预测因子，当动脉壁内弹性纤维的结构和功能发生改变，动脉逐渐失去其弹性承载成分、纵向弹性和几何形状，同时胶原沉积，导致其弹力和刚度降低，伸长和弯曲度增加。主动脉是体内主要的弹性血管，主动脉硬度可能代表动脉硬度。意大利学者的一项临床研究中用超声方法评价主动脉硬度，并计算AoSI比较传统DMARDs和TNFi的治疗对RA患者主动脉硬化的作用，结果提示TNFi的长期治疗可以改善RA患者的AoSI，并减少CVD的风险^［27］。

2.PON-1：如前文所述，PON-1是HDL-C的主要抗氧化成分。有研究RA患者PON-1活性与CVD风险的潜在关系，发现有颈动脉斑块的RA患者血浆PON-1活性显著低于无颈动脉斑块的患者；在控制了传统CVD危险因素后，血浆PON-1活性减低与RA患者颈动脉斑块风险增加仍显著相关。埃及的一项病例对照研究分析RA患者和对照组的颈动脉内膜中层厚度与PON-1酶活性的相关性，结果提示RA患者PON-1活性显著减低与颈动脉内膜中层厚度增加显著相关，用于判断PON-1酶活性水平预测CVD风险的最佳临界值为4.2 U/ml，特异性60%，灵敏度 78%，ROC曲线下面积0.79，提示PON-1活性可能成为RA患者CVD风险预测生物标志物^［28］。

3.糖基化依赖的细胞黏附分子（glycosylation dependent cell adhesion molecules，GlycA）：GlycA能够量化血浆蛋白多聚糖N-乙酰葡萄糖胺侧链上的N-乙酰基核磁共振衍生信号。GlycA是系统性炎症的复合生物标志物，整合了血清或血浆中多个急性期蛋白的蛋白水平和糖基化状态，包括α1-酸性糖蛋白、触珠蛋白、α1-抗胰蛋白酶和α1-抗胰凝乳蛋白酶等。在RA等慢性炎症性疾病中GlycA与疾病活动度、冠状动脉钙化评分及CVD相关，提示GlycA可能成为RA患者亚临床CVD的生物标志^［29］。

综上所述，RA患者的CVD风险升高，当RA患者处于高疾病活动度时，CVD风险更高。在RA中，脂质与CVD的关系受到炎症的干扰，活动期的RA患者通常具有低的LDL-C水平较低，导致其CVD风险常被低估，即脂质悖论。传统的脂质谱不能反映RA患者的CVD风险。开发新的“非传统”脂质参数对于进一步评价RA中脂质改变，识别CVD风险对于活动性RA患者非常重要。