对于甲氨蝶呤在治疗RA时常见的不良反应，诸如胃肠道反应、骨髓抑制、肝损伤等风湿免疫专科医师非常熟悉。然而，甲氨蝶呤尚可以引起一类速发皮肤结节性改变——甲氨蝶呤结节，目前国内尚无报道，容易被误判为RA的皮肤血管炎或与类风湿结节相混淆。现报道本院收治的1例出现甲氨蝶呤结节的RA患者，以提高风湿科医师对甲氨蝶呤结节的认知。
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患者女，62岁，因"多关节肿痛6年余"于2019年9月4日入院。2013年患者无明显诱因出现多关节肿痛，双手掌指关节1~3、双腕、双肘及双膝关节，晨僵>1 h，伴口眼干、有牙齿片状脱落，无腮腺肿大，否认脱发、光过敏、红斑及口腔溃疡，否认双手遇冷后变白变紫及皮肤弹性变差等表现，未规范诊治。现为求进一步治疗于我院就诊。既往史：30年前诊断为"肺结核"，于胸科医院抗结核治疗后未再复查。入院查体：体温36.2 ℃，脉搏86次/min，呼吸19次/min，血压119/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。全身未触及皮下结节，多个牙齿脱落，双手尺侧偏斜，双手掌指关节1~3、近端指间关节2~4、双腕、双肘、双膝关节肿胀伴压痛；双肘及右膝关节屈伸受限，双肩关节抬举受限。辅助检查：CRP 3.91 mg/L，动态ESR 88 mm/1 h，血常规、肝功能、肾功能大致正常；抗CCP抗体247.1 U/ml，AKA 1∶160，APF 1∶160，RF 216 U/ml；ANA 1∶320，抗SSA Ro60抗体（+++），抗SSA Ro52抗体（+），抗SSB抗体（+++）；免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 30.55 g/L，IgA 6.7 g/L；关节超声：髌上囊积液，液深12.4 mm，右膝关节滑膜增生，滑膜较厚处约8 mm，滑膜上可见较丰富血流信号，PD 2级。胸部CT：未见特殊异常。入院诊断：① RA；② SS。患者疾病活动度评估DAS28-CRP评分为5.8，为高疾病活动度，治疗上给予甲氨蝶呤10 mg每周1次，来氟米特10 mg/d，并在除外活动性肝炎、结核感染及肿瘤的基础上，加用依那西普50 mg每周1次皮下注射，病情好转后出院门诊随访。后因转氨酶升高停用来氟米特，保留甲氨蝶呤联合依那西普治疗，病情基本稳定。
2020年8月14日患者就诊时诉皮肤近来出现多发痛性结节，分布于双手掌侧、指侧（图1A），伴关节疼痛反复，考虑不除外病情活动所致，遂先后调整依那西普为托法替布、妥珠单抗，但患者关节疼痛和结节疼痛改善均不明显。2020年12月15日，调整方案为甲氨蝶呤10 mg每周1次，阿达木单抗40 mg每2周1次，患者关节肿痛症状缓解，但皮肤痛性结节未见缓解，并进行性加重，同时蔓延至颜面部、足部、四肢及胸背部（图1B，图1C）。因结节与患者关节症状并不平行，所以我们怀疑该结节可能与甲氨蝶呤相关。因此，于2021年1月26日，我们停用甲氨蝶呤，调整方案为来氟米特10 mg/d，继续阿达木单抗40 mg每2周1次，患者痛性结节缓解，但关节肿痛症状加重。为进一步证实该结节与甲氨蝶呤存在相关性，2021年2月9日，与患者沟通后再次调整方案为甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗，关节肿痛逐渐缓解，但痛性结节加重。进一步行结节病理活检：皮肤组织，真表皮交界处少量空泡变性细胞，真皮全层间质大量黏液变性，浅中层血管周围淋巴细胞浸润，可见噬黑素细胞。至此，我们考虑该患者的痛性结节为甲氨蝶呤结节（methotrexate nodulosis）。
鉴于患者对甲氨蝶呤治疗反应较好，先后尝试加用秋水仙碱片0.5 mg/d，以及羟氯喹口服以改善痛性结节，但效果均不佳。最终于2021年3月30日调整方案为阿达木单抗40 mg每2周1次，醋酸泼尼松片10 mg/d，羟氯喹200 mg每日2次，3周后（2021年4月20日）患者皮肤痛性结节完全消退。现患者泼尼松5 mg/d，羟氯喹200 mg每日22次，阿达木单抗40 mg每月1次，关节无肿痛，随访1年余皮肤痛性结节未再复发。
甲氨蝶呤是治疗RA的传统DMARDs之一，其被批准用于治疗RA后，取得了巨大成功。即便在生物DMARDs和靶向DMARDs被广泛应用的今天，甲氨蝶呤依然被国内外指南或共识推荐为RA治疗的基石药物[1,2,3,4]。因此，在关注甲氨蝶呤治疗效果的同时，对其所有可能的不良反应也应给予充分关注，这有助于临床医师准确地判断病情并给予及时调整。
该患者是典型的RA患者，在接受甲氨蝶呤等治疗后关节症状进行性改善，但双手、双足及颜面部皮肤出现痛性结节且进行性加重，经过反复调整用药方案，停用、复用甲氨蝶呤并结合病情改变，最终得以明确皮肤病变为甲氨蝶呤导致的甲氨蝶呤结节。通过该病例报道，旨在提高风湿免疫科专科医师对甲氨蝶呤结节的认识，及时准确地作出判断，并进行方案调整，更好控制病情的同时减少患者因治疗带来的痛苦。
该结节于1988年首次被报道，报道中3例RA患者因服用甲氨蝶呤导致皮下结节和（或）皮肤血管炎，主要出现在指间关节周围，也出现在鼻部、枕部、耳部、肘部、臀区和大腿，也可伴随甲襞皮肤血管炎的表现[5]。最初这种结节被称为速发性结节（accelerated nodulosis），此后被多次报道，后也被称为甲氨蝶呤结节[5,6]。甲氨蝶呤结节发生率并不低，可达8%~10%，且在病情控制良好的患者中较常见[6,7]。甲氨蝶呤结节与类风湿结节容易混淆，但可区分：①形态上前者要更小；②分布上甲氨蝶呤结节最常见于指间关节周围，可见于皮肤任何位置，甚至可以见于内脏器官如肺和脑膜；③出现和生长的速度非常快；④有不适感甚至痛感；⑤可伴甲襞或皮肤的血管炎改变。如该患者起初表现为指间关节周围的小结节，很快成为蔓延至颜面部、双手、双上臂、双足等部位的痛性结节，这些特征均符合上述甲氨蝶呤结节的特征。甲氨蝶呤结节与经典的类风湿结节在组织病理学上的特征类似，或描述为血管炎改变，所以组织病理学难以将二者进行区分[8]。甲氨蝶呤结节最早可在用药1个月就出现，最晚在用药8年才出现[9,10]。
尽管有学者认为甲氨蝶呤结节的发生与甲氨蝶呤的累积剂量相关，但基因易感性的解释似乎更被认可[11]。有研究发现HLA-DRB1∗0401可能与甲氨蝶呤结节的形成有关[10]。甲氨蝶呤结节发生的可能机制为甲氨蝶呤在部分易感人群中，可导致关节外组织单核细胞释放腺苷，后者可通过与巨噬细胞表面的腺苷A1受体结合形成结节[12]。
关于甲氨蝶呤结节的治疗，目前认为尚无特定药物[9]。有报道秋水仙碱可改善甲氨蝶呤结节，其有效率可达50%，但起效缓慢，需要4个月甚至更长时间[13]。我们所报道的病例在给予3周左右治疗后并未改善。羟氯喹也被报道对甲氨蝶呤结节治疗有良好的作用，同样该例患者经羟氯喹治疗后结节也未见明显改善[14,15]。这也不能完全否定其有效性，因本例患者结节疼痛明显，我们无法给予更长的治疗观察时间。甲氨蝶呤结节通常在停用甲氨蝶呤1~13个月消退，约70%的患者随甲氨蝶呤停药而缓解[9,10]。该患者在停用甲氨蝶呤1月内结节便开始减轻并消退，所以可以肯定的是停用甲氨蝶呤是改善这种结节最为有效的策略。
综上所述，通过该例患者的报道及国外文献的复习，在RA的临床诊疗中，当接受甲氨蝶呤治疗的患者出现速发的痛性结节时，风湿免疫专科医师应高度警惕甲氨蝶呤所致结节可能，及时停用甲氨蝶呤并调整治疗方案以使患者获益最大化。
所有作者均声明不存在利益冲突
