各种原因引起的早产使早产儿肠道菌群发育不良。在生命早期，肠道微生物群和神经系统有平行的发育窗口。早产儿是一类特殊的人群，早期的微生物定植和微生物群的优化会影响大脑发育并改善神经系统发育的结果。本文就早产儿肠道菌群的因素、早产儿肠道菌群失调对神经系统发育的影响以及早期添加益生菌对早产儿发育的影响进行综述。了解微生物群的早期优化在早产儿大脑发育中的作用，对于开发特定的针对肠道微生物群的疗法，保护婴儿免受因早产而产生的一系列神经发育障碍至关重要。
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小于37周出生的婴儿被定义为早产儿，世界卫生组织报道每年约有1 500万婴儿早产，并且这个数字还在上升，每年约有100万儿童死于早产儿并发症，是5岁以下儿童死亡的主要原因[1]。最早从妊娠第20周，大脑皮质和灰质体积开始增长、神经发生、轴突和树突生长，突触开始形成和髓鞘化，而早产儿失去了在子宫内大脑正常发育和成熟的这一关键时期。早产儿矫正胎龄(PMA)至足月时，在早期神经系统发育和体格发育均落后于足月儿，脑性瘫痪、认知功能障碍及视听障碍发生风险高，严重影响其生活、学习及社会交往能力。越来越多的文献[2,3,4]报道肠道菌群通过微生物-肠-脑轴可以调节大脑发育、认知发育及行为能力，但很少有文献提及肠道微生物群对早产儿脑发育的影响。发育中的早产儿肠道微生物群紊乱可能改变肠-脑信号，从而改变大脑发育轨迹并增加神经发育受损的风险[2]。本文就影响早产儿肠道菌群的因素、早产儿肠道菌群失调影响神经系统发育以及早期添加益生菌对早产儿发育的影响进行综述，以期为未来研究提供方向。
研究表明，胎龄是早产儿肠道菌群初始定植和微生物菌群发育的主要决定因素[3]，一项挪威的研究收集了519个婴儿(包括160个早产儿)在出生10 d、4个月及12个月时粪便标本进行肠道菌群测序及代谢产物分析，结果表明早产儿在出生后早期具有独特的肠道微生物菌群[4]。另一项研究表明早产儿肠道微生物群的演变顺序不是随机的，而是取决于PMA后的发展规律。PMA 25~30周，葡萄球菌成为早产儿肠道中优势菌群，PMA 30~35周早产儿肠道菌群以肠球菌为主，PMA 35周之后，肠杆菌成为早产儿肠道中优势菌群。双歧杆菌是健康足月儿肠道菌群中的优势菌群，在PMA 30周之后才逐渐发展，因为早产儿PMA 35周肠杆菌属优势地位延长，所以导致早产儿向双歧杆菌占主导地位的菌群模式发展延迟[5]。
新生儿重症监护病房环境条件对肠道菌群的定植有很大影响，大多数早产儿在出生的前几周暴露于医院环境中，住院时间的长短与胎龄和出生时体质量密切相关[6]。研究表明，极低出生体质量儿的肠道微生物菌群组成的个体间差异随着住院时间的增长而变小[7]。另一项研究表明，不同医院之间早产儿肠道微生物菌群的组成和定植过程存在差异，随住院时间的延长，住在同一个病房内的早产儿之间微生物菌群组成的差异会逐渐缩小，进一步证明了医院环境对肠道微生物菌群组成的影响[8]。一种原因可能是住院过程中使用的抗生素选择性杀死了部分微生物，而医院环境中一直存在的部分微生物不能被抗生素消灭，随后定植在早产儿的肠道中；另一种解释是细菌在同一个病房内的早产儿和护理人员之间传播[9]。因此，对新生儿重症监护病房应执行严格的消杀，医务人员应严格遵守无菌操作。
呼吸支持会导致早产儿肠道微生物菌群发育的差异。早产儿呼吸支持时间延长导致粪便需氧菌和兼性厌氧菌增加，持续气道正压通气可能会在胃肠道中无需氧气的部位引入氧气，可能会阻碍专性厌氧细菌的生存，使需氧和兼性厌氧细菌有生长优势[10]。某些专性厌氧菌可以加强肠道黏膜屏障、黏附肠道黏膜和阻止病原体入侵来防止细菌移位，因此，肠道中某些专性厌氧菌的缺失或减少会增加部分兼性厌氧菌穿越肠道屏障的风险，随着兼性厌氧菌和专性厌氧菌比例的改变，早产儿对病原菌的防御能力可能会减弱[11]。理论上来说，呼吸支持能造成肠道菌群较大的改变，未来可以更侧重于这方面研究。
分娩方式被认为是影响早期微生物群组成的首要因素，早产儿通过剖宫产出生更容易导致肠道菌群的改变，影响肠道黏膜和全身免疫反应的发展[7]。产前抗生素预防应用减少了母体阴道微生物向新生儿的传播，早产儿出生后，抗生素的使用是新生儿重症监护病房中预防和治疗感染最常见的措施，尽管抗生素的使用降低了早产儿死亡率，但是它降低了肠道菌群多样性，延迟了双歧杆菌的定植，使抗生素抗性基因的表达增加[3]。母乳喂养可以促进早产儿肠道菌群的多样性，母乳中的寡糖可以加快双歧杆菌的定植，促进早产儿免疫成熟[7]。新生儿重症监护病房中的早产儿因各种各种操作或抢救带来的应激反应可能会使早产儿肠道菌群中变形杆菌丰度增加，增加早产儿免疫功能受损的风险[12]。
早产与多种神经系统并发症增加相关，包括脑室出血、脑性瘫痪、注意力缺陷/多动障碍、自闭症、焦虑和抑郁等，并且早产还降低了儿童认知能力。与足月婴儿相比，早产儿在3~4岁时的注意力、视觉空间能力和空间工作记忆方面存在缺陷[13]。肠道菌群失调可能与早产儿多种不良神经系统结局有关。
出生前几年是大脑结构和功能快速变化的时期，大量的树突和轴突生长，胶质细胞肥大，随后形成新的突触和髓鞘。同时，肠道菌群的成熟也发生在生命早期，肠道菌群的变化时期与大脑快速发展时期相吻合，肠道菌群的成熟与神经发育是平行的[14]。动物研究显示，与正常小鼠相比，无菌小鼠不仅大脑大体形态变化明显，如杏仁核和海马体增生，而且在神经元水平上也体现出差异，杏仁核和导水管周围灰质中的神经元肥大，前扣带皮质和海马中的神经元短小，这些差异可能与海马神经生成增加有关[15]。关于肠道菌群影响早产儿大脑发育的人体研究较少，一项研究是在新生儿重症监护病房中，根据早产儿体质量增长速率，将早产儿粪便分为高生长表型和低生长表型两组，分别移植到无菌小鼠中，结果显示，与接受高生长表型的小鼠相比，低生长表型无菌小鼠在神经元分化、少突胶质细胞发育和大脑皮质髓鞘形成方面表现出大脑延迟发育的迹象。同时还影响各种神经传递途径，增加了神经炎症，降低了循环中的生长激素水平[16]。由此，作者推测早产儿肠道菌群多样性可以影响其大脑结构的发育。
益生菌指对人体健康有益处的"活的有机体"。有报道指出益生菌可能是通过产生某些代谢产物与其他肠道微生物竞争肠黏膜上的结合位点改变肠道微生物菌群，并且通过免疫调节，刺激上皮细胞增殖和分化，加强肠道屏障的完整性[20]。益生元是指能刺激肠道微生物群中某些细菌分类群或细菌活动的活性底物，包括某些不可消化的低聚糖、可溶性发酵纤维和人乳低聚糖。益生菌及益生元被认为通过与肠道微生物菌群相互作用而使身心有益，从而影响肠-脑轴[20]。
口服补充益生菌是促进肠道有益菌群在肠道中定植的一种方法，在极低出生体质量儿出生后早期，每日补充罗伊乳杆菌可以改变早产儿肠道菌群组成，使肠道菌群多样性增加，并且增加了罗伊乳杆菌的丰度，降低了肠杆菌科和葡萄球菌科的丰度[21,22]。英国一家医院的新生儿重症监护病房最近的一项临床统计发现，使用双歧杆菌和乳杆菌联合补充益生菌5年后，患儿新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)的发生率从7.5%下降至3.1%，迟发性败血症的发生率从22.6%下降至11.5%[23]。另一项研究表明补充双歧杆菌和嗜酸乳杆菌的早产儿的粪便微生物菌群组成与健康的足月母乳喂养婴儿更为相似，并且其粪便pH值降低，粪便代谢产物乙酸盐和乳酸丰度增高，从而形成了酸性环境，阻碍了病原菌的生长[24]。
然而，尽管早产儿的存活率逐年提升，但是由早产导致的重大神经后遗症，如脑性瘫痪、认知发育障碍和主要神经感觉障碍的发生率仍然没有变化。益生菌能否改善早产儿神经发育的结局越来越引起重视。有报道称出生1周内开始服用益生菌的婴儿与对照组婴儿相比，听力受损的风险较低，平均运动评分较高[25]。另一项研究纳入了胎龄<32周和/或出生体质量<1 500 g的早产儿，试验组予以补充双歧杆菌及乳酸杆菌，对照组使用安慰剂，在纠正胎龄24个月时进行了运动和神经学评估，发现试验组和对照组的婴儿没有显著差异[26]。一篇荟萃分析表明益生菌对神经发育结果既没有害处，也没有好处。在干预组和对照组之间，认知、运动和视觉损伤以及脑性瘫痪的风险没有差异[27]。
(1)实验设计方法不同。目前很多研究都未将神经发育结果作为主要指标来衡量，因此需要优化实验设计来检测神经发育结果。(2)益生菌应用时间有限。益生菌只在生命的前1.0~1.5个月服用，而益生菌对神经发育结果造成的影响可能需要更长的干预时间。(3)菌株的选择有局限性。肠道菌群影响神经系统发病机制尚未完全清楚，目前研究常用菌株多为双歧杆菌及乳酸杆菌，具有一定的局限性，因此后续研究可以尝试引入更多种类的菌株。(4)益生菌的作用机制需进一步研究。如有必要确定益生菌对改善神经发育是否有效；确定何种益生菌菌株可以进行有效的肠-脑轴调节；确定益生菌的最佳剂量及最佳干预时间，因为大多数益生菌菌株不会在肠道内定植，在停止食用益生菌1~4周后不能从粪便检测到定植的菌群。
最近又有研究提出，益生菌补充剂可能会引发儿童的促炎反应，而证据表明，炎症标志物浓度的升高与儿童的认知能力之间存在负相关[27]。因此，益生菌补充剂能否改善早产儿的长期神经发育结果尚无定论，还需长期深入研究。
尽管现在已经对婴儿肠道菌群中细菌进行了相对充分的研究分析，但对早产儿微生物菌群及其代谢产物的改变对肠神经-中枢神经系统通路的影响，对大脑免疫功能和神经炎症、血脑屏障的完整性和功能等方面的认识存在着多方面的空白。早产儿的关键特征是发育不全。未成熟的肠道发育可能会给早产儿带来特殊的挑战，因为发育不充分的肠道屏障可能会失去抵御肠道致病菌的第一道防线，导致不成熟的免疫系统再次失衡。不发达的BBB可能是下一道受损的防线，免疫细胞、细胞因子、代谢物和神经递质，可能会以非调节的方式交叉，改变大脑功能。需要进一步了解早产微生物菌群失调及其相关发育缺陷的作用机制，以开发神经发育障碍治疗的新途径。另外，早产儿肠道菌群存在潜在的待探索的其他部分，如真菌、病毒和真核生物，它们的来源以及在早产儿生长发育中发挥的作用仍然未知。此外，使用早产儿的粪便样本探索早产儿的肠道菌群存在局限性，并不能代表早产儿肠道微生物定植的所有的菌群种类及定植的范围，但是在新生儿中直接取肠道黏膜部位非常困难。未来应有更好的措施解决这一问题。
所有作者均声明不存在利益冲突
