慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，目前居全球致死性疾病第3位，每年因其死亡的人数>300万^［1］。2018年中国成人肺部健康研究显示，≥40岁成年人慢阻肺的患病率高达13.7%，预估全国慢阻肺患者人数约9 990万^［2］。肺功能检查不仅是慢阻肺诊断的金标准，而且在评估慢阻肺严重程度及预后、判断药物疗效等方面发挥着重要作用。然而，我国目前仍存在慢阻肺知晓率低、肺功能检查率低、漏诊率高等状况，慢阻肺的综合防治和管理面临巨大的挑战。

近十余年来，为推进对慢阻肺疾病进展的认识及为慢阻肺个体化治疗策略提供依据，国内外开展了一系列大型的慢阻肺队列研究，其中影响力较大的是欧美国家主导的3项研究，即COPDGene^［3］、ECLIPSE^［4］和SPIROMICS^［5］。相比之下，亚洲人群及中国人群的慢阻肺队列则较少，且多是基于患病率调查的横断面研究和单中心研究。中国Kadoorie Biobank是一项中英联合开展，涉及50余万人、多病种、多学科的慢病前瞻性队列研究^［6］，因其基于一般人群的研究性质，能提供慢阻肺的信息相对有限。2019年中国正式启动一项多中心慢阻肺队列研究，即对中国慢阻肺疾病进展、表型及内型相关临床、影像学以及生物学因素的研究（COMPASS研究）^［7］。本文简要介绍COPDGene、ECLIPSE、SPIROMICS和COMPASS研究的基本情况，重点阐述肺功能检查在国外队列中的应用状况。

COPDGene、ECLIPSE、SPIROMICS和COMPASS研究都是前瞻性、多中心、纵向的观察性研究，基本情况对比见表1。前三者是在欧美发达国家进行，开展时间较早（2008—2010年），COMPASS研究则较晚（2019年）。COPDGene研究随访至今已经>10年，纳入受试者>10 000例^［8］，其中慢阻肺全球创议（GOLD）0级［即第1秒用力呼气容积（FEV₁）/用力肺活量（FVC）≥0.7和FEV₁占预计值的百分比（FEV₁%预计值）≥80%）］人数最多，其次是GOLD Ⅱ、Ⅲ级，Ⅰ、Ⅳ级人数较少；ECLIPSE、SPIROMICS和COMPASS研究随访期限、受试者人数较为接近，ECLIPSE研究主要纳入GOLD Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者^［9］，SPIROMICS和COMPASS则更关注Ⅰ、Ⅱ级患者。值得一提的是，西方队列研究一般要求纳入的慢阻肺患者吸烟指数≥200，但除吸烟外，生物燃料暴露、职业性暴露和空气污染等因素也在慢阻肺发生发展中起重要作用，因此COMPASS研究纳入部分从不吸烟的慢阻肺患者及慢性支气管炎患者，以期对慢阻肺群体有更加全面的认识。

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表1

4项不同慢阻肺队列研究的基本信息

表1

4项不同慢阻肺队列研究的基本信息

内容	COPDGene研究［3，8］	ECLIPSE研究［4，9］	SPIROMICS研究［5］	COMPASS研究［7］
地区	美国21个临床中心	欧洲、北美12个国家46个中心	美国6个临床中心	中国41个临床中心
时间	2008年开展，随访至今	2008年开展，随访3年	2010年开展，随访3年	2019年开展，随访2.5年
受试者信息	年龄45~80岁 共10 198例，包括（1）PRISm组1 323例；（2）GOLD 0级 4 378例；（3）慢阻肺组4 483例，其中GOLD Ⅰ级788例，Ⅱ级1 925例，Ⅲ级1 164例，Ⅳ级606例	年龄40~75岁 共2 746例，包括（1）不吸烟对照组245例；（2）吸烟对照组337例；（3）慢阻肺组2 164例，其中GOLD Ⅱ级915例，Ⅲ级861例，Ⅳ级278例	年龄40~80岁 共3 200例，包括（1）不吸烟对照组200例；（2）吸烟对照组900例；（3）慢阻肺组2 100例，其中GOLD Ⅰ~Ⅱ级1 500例，Ⅲ~Ⅳ级600例	年龄40~80岁 共2 000例，包括（1）从不吸烟对照组120例；（2）慢性支气管炎组180例；（3）慢阻肺组1 700例，其中GOLD Ⅰ级700例，Ⅱ级700例，Ⅲ级200例，Ⅳ级100例
评估方法	症状问卷、生活质量评分、吸气呼气双相胸部CT、肺量计检查、DLCO、6 min步行试验、痰及血生物标志物、全基因组关联性分析	症状问卷、生活质量评分、吸气呼气双相胸部CT、肺量计检查、IOS、体积描记法、6 min步行试验、痰及血生物标志物、	症状问卷、生活质量评分、吸气呼气双相胸部CT、肺量计检查、肺容量检查、DLCO、6 min步行试验、痰及血生物标志物、肺部微生物群	症状问卷、生活质量评分、吸气呼气双相胸部CT、肺量计检查、6 min步行试验、痰及血生物标志物、肺部微生物组

注：PRISm为保留比值肺功能受损；GOLD为慢阻肺全球创议；D_LCO为一氧化碳弥散量；IOS为脉冲振荡

这4项队列评估方法类似，但各有侧重，具体指标也有差异。例如，相比其他队列，COPDGene研究重点内容是识别慢阻肺相关的易感基因及关键因子，在CT定义慢阻肺表型基础上进行全基因组关联性分析。在肺功能方面，除了肺量计检查，COPDGene研究对部分受试者进行了一氧化碳弥散量（D_LCO）检测，ECLIPSE研究对全部受试者进行了脉冲振荡（IOS）和部分患者进行了体积描记法检查，SPIROMICS研究则进行了D_LCO和肺容量检查。在生物标志物方面，COPDGene研究涉及全身可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）、白细胞介素（IL）-6、IL-8、血红蛋白、血小板等，ECLIPSE涉及血纤维蛋白原、血管性血友病因子、sRAGE、克拉拉细胞蛋白16（CC16）、超敏C-反应蛋白（CRP）、IL-6、IL-8、诱导痰细胞等，SPIROMICS研究涉及气道黏蛋白、血清IgA、血浆抗菌肽、25-羟维生素D、IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶9、痰及肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞、血及尿液线粒体DNA、肺部微生物群等，而COMPASS研究主要涉及血浆纤维蛋白原、CRP、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肺部微生物组等。

尽管存在差异，但4项队列共同目的是希望通过整合临床、遗传学、影像学、生物学等数据定义慢阻肺亚型或创建新的分类体系，识别出影响、预测慢阻肺进展的相关因素及生物标志物，为慢阻肺的早发现及精准治疗提供依据。

COMPASS研究队列于2022年2月完成所有受试者基线数据的采集，具体研究内容尚待发表；3个西方队列目前已发表>200篇文献，不少文献发表在呼吸领域高水平杂志，为GOLD指南的更新提供了可靠的依据，为深入理解慢阻肺的演变及诊疗提供了宝贵的意见。本文主要介绍国外3个队列肺功能相关的内容。

1. 肺功能指标的稳定性及FEV₁随时间的变化：为了评估各项临床测量指标的可靠性和重复性，SPIROMICS研究要求98例受试者在基线访问后6周内返回临床中心，重复做一次基线评估^［10］。结果显示，肺功能指标（包括FEV₁、FVC、FEV₁/FVC等）组内相关系数（ICC）均>0.9，6 min步行试验和白细胞的ICC值分别为0.79和0.76，而依靠受试者回忆的主观指标（例如既往急性加重次数、儿童时期是否被诊断哮喘）则变异性较大，Kappa系数一般<0.6。以上结果表明肺功能指标用于队列研究中可靠性高，而使用重复性差的指标则可能导致分类错误及结果误差。

慢阻肺是一种慢性进展性的疾病，FEV₁被认为会出现持续性下降。在≥25岁的成年人中，健康非吸烟者FEV₁通常下降约30 ml/年，慢阻肺患者则平均下降约40 ml/年^［11］。然而，ECLIPSE研究通过分析2 163例患者随访3年的数据得出了不一样的结果：FEV₁每年下降（33±2）ml，个体差异很大，其中38%受试者每年下降>40 ml，31%每年下降21~40 ml，23%变化为-20~+20 ml，8%每年增加>20 ml，而当前吸烟者、支气管舒张试验阳性、肺气肿的患者更易出现FEV₁的下降^［12］。该结果显示有一半以上的慢阻肺患者FEV₁下降未超过健康非吸烟者，原因有可能是得益于日常维持性药物治疗，也有可能是部分慢阻肺患者在相当长一段时间内病情处于“静默”的状态，但有待进一步的探索。

2. 支气管舒张剂反应性（BDR）作为慢阻肺表型特征的探索：BDR试验用于评估使用支气管舒张剂后呼吸功能的变化，目前习惯使用FEV₁、FVC基线指标绝对变化值和相对变化值作为BDR阳性的依据，即FEV₁和（或）FVC增加≥200 ml且≥12%。Albert等^［13］研究显示，在1年的随访期中，BDR会随重复试验而变化，只有16%受试者始终保持阳性，与非持续阳性者相比，急性加重、住院及死亡风险均无显著差异，因此BDR阳性难以成为一个可靠、稳定的表型特征。来自SPIROMICS队列的一项研究探索了FEV₁、FVC用于评估BDR（BDR_FEV1、BDR_FVC）的临床意义，发现BDR_FEV1更常见于慢阻肺的早期阶段，而BDR_FVC更常见于严重阶段，并与肺气肿和小气道疾病的程度相关，由于这些相关性本身与FEV₁的损害有关，因此BDR_FVC也不能作为一个独立的表型^［14］。

3. 小气道功能指标、衍生指标及非肺量计检查指标的应用：在小气道功能指标方面，最大呼气中期流速（FEF_25%~75%）降低被证实与疾病严重性相关^［15］，CT显示的功能性小气道疾病、肺气肿及气道壁增厚更明显，临床症状增多，6 min步行距离降低，BDR增加。Yee等^［16］则评估了3 s用力呼气容积（FEV₃）与6 s用力呼气容积（FEV₆）比值的临床意义，认为其作为常规、可重复的肺功能指标，可用于评估吸烟者是否出现早期气流阻塞，该值降低有助于识别出那些有可能在未来发展为慢阻肺的人群。

在肺功能衍生指标方面，Bhatt等^［17］利用流量-容积和容积-时间曲线所有数据点推导出的气流阻塞指数（参数D、过渡点和过渡距离），可从传统肺功能正常受试者中识别出轻度阻塞的患者。常规肺功能可以判断个体是否存在气流阻塞，但无法识别引起气流阻塞的主要机制是肺气肿还是气道炎症，而通过最大呼气流量-容积曲线计算得出的肺气肿严重指数^［18］则有助于识别慢阻肺个体是否存在肺气肿。

非肺量计检查的研究主要包括IOS和弥散功能。IOS是一种非用力依赖的检查方法，受试者配合程度比肺量计高，包括总气道阻力（R₅）、中心气道阻力（R₂₀）、周边弹力阻力（X₅）等指标，但ECLIPSE的一项研究显示其在评估慢阻肺严重程度方面可能作用有限^［19］。D_LCO障碍被认为与慢阻肺症状增加、运动能力下降和严重急性加重风险相关^［20］，因此未来的慢阻肺队列研究应纳入D_LCO作为慢阻肺的评估工具。

4. 特殊类型的肺功能障碍：COPDGene研究重点研究了保留比值肺功能受损（PRISm）^{［21, 22, 23］}，即FEV₁/FVC≥0.7且FEV₁%预计值<80%，对该类人群的演变进行了长达10年的追踪，发现PRISm非常普遍（发生率为12.3~12.5%），呼吸困难增加、6 min步行距离减少、肺气肿百分比增加和总肺活量减少以及节段性支气管壁面积百分比增加是PRISm的重要预测因子；值得注意的是，PRISm转变率很高，第一阶段（2008—2012年）诊断为PRISm的受试者在第二阶段随访时（2012—2016年），22.2%转变为GOLD 0级，25.1%进展为GOLD Ⅰ~Ⅳ级，在10年的随访中，19.7%受试者出现显著的转变。SPIROMICS研究则关注到FEV₁正常、FEV₁/FVC<0.70但>正常值下限的类型^［24］，发现该群体更容易出现肺气肿和小气道疾病，使用更多的呼吸药物。

5. 肺功能与临床预后、影像学指标、生物标志物的相关性：FEV₁常用于评估慢阻肺严重程度，同时也是评估疾病进展的重要指标。ECLIPSE研究显示，FEV₁越低，越容易出现急性加重，22% GOLD Ⅱ级出现频繁加重（过去1年出现≥2次的加重），33% GOLD Ⅲ级出现频繁加重，47% GOLD Ⅳ级出现频繁加重^［25］；气流受限严重（FEV₁下降）是住院治疗的高危因素，也是疾病活动的独立标志物，与8年全因死亡率相关^［26］。而COPDGene研究显示，FEV₁/FVC降低是肺癌的独立预测因素（每降低10% OR为1.28）^［27］；急性加重与FEV₁加速下降相关，在GOLD Ⅰ级中最明显，每一次中度加重都与额外23 ml/年下降相关，每一次重度加重都会增加87 ml/年的下降^［28］，因此对早期/轻度慢阻肺进行干预治疗有望延缓病情进展。

在影像学方面，有研究显示严重肺气肿FEV₁下降更快^［29］；CT测量的残气量（RV）/TLC值越高，FEV₁/FVC下降越明显，越容易进展为慢阻肺^［30］。

在生物标志物方面，ECLIPSE研究显示CC16与FEV₁年变化有关，痰中性粒细胞百分比、25-羟维生素D与FEV₁存在弱相关，维生素结合蛋白、血清表面活性蛋白D与FEV₁无明显相关。而SPIROMICS研究则表明黏蛋白5AC浓度增加与FEV₁、FEF_25%-75%下降相关，其基线浓度是3年随访期间FEV₁、FEV₁/FVC、FEF_25%-75%下降的显著预测因子^［31］；单独的血液嗜酸性粒细胞不是慢阻肺严重程度或加重的可靠生物标志物，也不能可靠预测痰嗜酸性粒细胞的数值，但高浓度的痰液嗜酸性粒细胞却能识别程度更严重、急性加重更频繁、肺气肿更明显的慢阻肺患者^［32］。

此外，胃食管反流病被认为与慢阻肺疾病进展相关^［33］，包括FEV₁快速下降和定量CT测量的气体潴留增多；多胎生育与当前吸烟者和戒烟者FEV₁降低相关^［34］；血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的使用与肺气肿进展减慢、肺功能下降减慢有关^［35］。

本文简单介绍了COPDGene、ECLIPSE、SPIROMICS和COMPASS研究的基本情况，并重点阐述了肺功能检查在3个国外队列研究中的应用状况。这些队列研究一方面促进了对慢阻肺异质性和复杂性的认识，为慢阻肺个体化治疗策略提供依据；另一方面加深了对肺功能评估作用的认识和理解。

从中，我们可以得出如下启示：（1）肺功能检查在慢阻肺相关的临床研究中处于不可或缺的地位，其不仅是慢阻肺诊断的金标准，也是评估疾病进展及预后的重要指标。上述研究显示，EFV₁是慢阻肺急性加重、住院、死亡的危险因素，肺气肿、小气道异常、痰嗜酸性粒细胞、气道黏蛋白等多因素均与肺功能相关。在今后的研究当中，我们应重视肺功能指标与其他临床指标（包括影像学、生物标志物等）的相关性研究，为更全面评估慢阻肺提供新思路。（2）中国慢阻肺队列（如COMPASS研究）可以延伸及拓展肺功能方面的研究，探索小气道功能指标（如FEF_25%-75%、FEV₃/FEV₆）、衍生指标在筛查早期气流阻塞的作用，增加非肺量计检查指标作为队列研究的评估手段，同时关注特殊类型肺功能障碍的演变等。（3）除了评价FEV₁、FVC的BDR，还可考虑观察肺容量、弥散功能、气道阻力等指标在吸入支气管舒张剂后的纵向变化，探索这些指标作为慢阻肺亚型的可能性。（4）欧美慢阻肺队列发表的文献多是纵向分析，单纯做横断面分析的文献较少，且常常综合多个队列的数据进行分析，中国慢阻肺队列可整合相关资源，纳入更多地区、不同分层的受试者，扩充样本量和提高样本的代表性，适当延长随访时间，从而为中国人群慢阻肺提供独特、深刻的见解。