患者女，66岁，因间断出现胸闷、心慌1周，于2021年9月7日入住我院心血管内科。2019年11月1日患者在我院肿瘤科确诊为左肺浸润性腺癌，基因检测结果示驱动基因阴性。同年11月7日至2020年2月2日接受卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗治疗，共治疗4个周期。2020年3月复查，胸部CT提示淋巴结转移可能，将化疗方案改为白蛋白结合型紫杉醇+卡铂，共治疗1个周期。因两药联合化疗患者耐受性差，2020年4月将治疗方案改为信迪利单抗（200 mg静脉滴注、第1天，21 d为1个周期）联合白蛋白结合型紫杉醇+贝伐珠单抗治疗，5月9日输注紫杉醇过程中出现过敏反应，遂停用该药，余治疗不变。2020年6月7日静脉滴注信迪利单抗3 d后因出现可疑免疫相关性肺炎停止免疫治疗。2020年6月29日开始长春瑞滨（40 mg、静脉滴注，第1、5天）+安罗替尼（12 mg口服、1次/d，用药2周、停药1周，3周为1个周期）治疗，共6个周期，末次治疗时间为2020年12月24日，期间复查胸部CT提示病情稳定。此后患者居家按上述剂量规律服用安罗替尼维持治疗。2021年3月复查，经正电子发射计算机断层显像氟代脱氧葡萄糖评估提示肿瘤治疗后完全缓解，继续口服安罗替尼治疗。2021年6月患者出现血压升高，最高至170/96 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未予治疗和规律监测血压。1周前患者无明显诱因出现胸闷、心慌，休息十几分钟后症状可缓解，偶发夜间不能平卧。患者既往无高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）史，否认食物、药物过敏史。

入院体检：体温36.0 ℃，心率101次/min，呼吸31次/min，血压101/69 mmHg。一般情况尚可，口唇发绀，无颈静脉怒张，左肺呼吸音低，右肺可闻及湿性啰音，心音有力，律齐，肝脾肋下未触及，肝区无叩击痛，双下肢无水肿。实验室检查：D-二聚体0.85 mg/L（参考值：0~0.55 mg/L），氨基末端脑利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）1 698 ng/L（参考值：<300 ng/L），肌钙蛋白T、心肌酶等未见异常。超声心动图示左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）61% (参考值：50%~75%），心尖部运动减低，左心室舒张功能不全。心电图检查示窦性心动过速，Ⅰ度房室传导阻滞。冠状动脉及肺动脉CT血管成像均未见明显异常。心脏磁共振成像提示左心室壁运动功能减低，中间前壁及侧壁局部变薄。入院诊断：心肌病，心力衰竭，心功能Ⅳ级。考虑患者的心力衰竭可能与安罗替尼有关，遂停用安罗替尼，给予注射用重组人脑利钠肽以0.007 5 μg/（kg·min）的速度持续静脉泵入，以改善心功能。治疗8 d后患者胸闷、心慌症状消失，复查NT-proBNP为485 ng/L，准予出院。2021年11月，患者因抗肿瘤治疗需要，遵医嘱再次按原剂量服用安罗替尼，共治疗4个周期。3个月后（2022年3月5日），患者再次出现胸闷、心慌，伴活动后气短，夜间不能平卧，于2022年4月19日再次入住心血管科。超声心动图示LVEF 33%，左心房和左心室扩张，左心室收缩功能不全（Ⅱ级）；实验室检查示NT-proBNP 1 449 ng/L，肌酸激酶同工酶MB 112 U/L（参考值：0~19 U/L），肌钙蛋白T、甲状腺功能未见异常。结合病史与用药史，诊断为心力衰竭，考虑与安罗替尼有关。停用安罗替尼，给予螺内酯20 mg口服、1次/d，呋塞米注射液20 mg静脉滴注、1次/d，注射用重组人脑利钠肽以0.007 5 μg/（kg·min）的速度持续静脉泵入，地高辛注射液0.25 mg静脉注射、1次/d，盐酸伊伐布雷定2.5 mg口服、2次/d，瑞舒伐他汀钙10 mg口服、1次/d，维生素C 0.2 g口服、3次/d，氯化钾缓释片1 g口服、3次/d等治疗。入院第3天17：25，患者突然出现双眼上翻、意识丧失，心电图检查示心室颤动，立即予胸外按压以及心脏电除颤1次；1 min后患者意识恢复，心电监护示室性心动过速，17:27予胺碘酮150 mg静脉注射，此后以1 mg/min的速度持续静脉泵入胺碘酮；17：30再次予心脏电除颤并静脉注射吗啡注射液3 mg，除颤后心电监护示窦性心律和频发室性早搏。患者病情危重，转入心脏重症监护室，继续上述对症治疗。3 d后患者NT-proBNP降至参考值范围，病情平稳转回普通病房。2次入院第11天复查，超声心动图示LVEF 43%，左心室舒张功能不全（Ⅰ级），心脏功能较前好转；第15天，放射性核素心肌显像示静息态左心室前壁近心尖部心肌灌注轻度减低，左心室腔扩大，心肌收缩力减低，静态LVEF 22%，未见明显心肌缺血及心肌炎表现；24 h动态心电图示窦性心律，偶发室上性期前收缩，ST-T动态改变。患者病情平稳出院。嘱患者此后不要再服用安罗替尼，居家口服沙库巴曲缬沙坦钠0.025 g、2次/d改善心功能。2个月后复诊，患者未再出现胸闷、心慌等症状，超声心动图示LVEF 42%，继续前述治疗。

本例患者无高血压病和冠心病史，因肺腺癌接受安罗替尼治疗，用药14个月后出现胸闷、心慌，根据实验室检查和影像学检查结果诊断为心力衰竭，怀疑与安罗替尼有关，停用该药并予对症治疗后好转；2个月后因病情需要遵医嘱再次服用安罗替尼，再次用药3个月后胸闷、心慌症状复现并突发意识丧失、心室颤动，予胸外按压、心脏电除颤后意识恢复，对症治疗3 d后患者病情好转。本例患者既往使用的药物培美曲塞、卡铂、贝伐珠单抗、紫杉醇、信迪利单抗和长春瑞滨的说明书不良反应项下均有致心力衰竭的记载，但患者使用上述药物的时间距其发生心力衰竭的时间超过1年，使用上述药物期间患者的心脏功能无明显变化，因此可除外上述药物致心力衰竭的可能。安罗替尼说明书不良反应项下有可致心力衰竭的记载，本例患者出现的2次心力衰竭均与服用安罗替尼有时间关联性，服用安罗替尼期间未并用其他药物，依据《药品不良反应报告和监测工作手册》^[1]不良反应因果关系和严重程度评价标准，本例患者的心力衰竭与安罗替尼的关联性评价为肯定，不良反应程度为严重。

安罗替尼是我国自主研制的多靶点口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的作用^[2]，2018年5月被国家药品监督管理局批准上市，用于驱动基因阴性的非小细胞肺癌及小细胞肺癌的三线治疗。Zhou等^[3]报道的ALTER0303试验结果显示，安罗替尼常见的不良反应包括高血压（67.3%，198/294）、手足综合征（43.5%，128/294）、促甲状腺激素升高（46.6%，137/294）、厌食（45.2%，133/294）、高三酰甘油（42.9%，126/294）、蛋白尿（28.9%，85/294）和咯血（19.7%，58/294）等。曹雨晴等^[4]报道，服用安罗替尼至出现不良反应的时间为3 d~14个月，73.68%（28/38）的患者发生在用药后2个月内。已有心力衰竭与TKI有关的报道^[5]。但安罗替尼临床试验^[6]和真实世界研究^[7]结果均未报告该药有致心力衰竭的毒性作用，这可能与受试者数量和随访时间有限有关。Zhao等^[8]一项对安罗替尼心血管不良事件回顾性研究结果显示，没有患者出现心力衰竭，但61%（19/31）的患者出现LVEF降低，且LVEF下降绝对值与年龄呈正相关。

多靶点TKI也可作用于非肿瘤细胞，安罗替尼导致的心力衰竭可能与抑制非目标靶点的激酶并引起毒性反应有关^[9]。此外，c-Myc是一种原癌基因，与多种肿瘤发生发展有关，也在心肌肥厚的发生和发展中起关键作用^[10]，在心力衰竭心脏重构过程中c-Myc表达上调，可能与细胞凋亡有关^[11]。Zhao等^[8]对多靶点TKI安罗替尼的心血管毒性研究发现，安罗替尼可导致c-Myc水平显著升高，心肌细胞凋亡数量明显增加。

本文报道了安罗替尼致心力衰竭的案例，患者第2次心力衰竭住院期间突发心室颤动，为4级心脏不良事件，建议永久停用安罗替尼。本例提示，对临床接受安罗替尼治疗的患者应关注其心脏功能，警惕发生心脏毒性反应。