司美格鲁肽是一种新型胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）周制剂，通过多机制协同降糖，可有效降糖、强化减重，被推荐用于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或心血管风险高危的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者。我们报道1例肥胖的T2DM患者合并高血压、冠心病、脂肪肝、药物性肾损害，既往抑郁症病史，应用司美格鲁肽联合二甲双胍强化降糖、减重的病例，期望为后续同类患者的治疗提供参考。

患者 男，40岁，因“多饮多尿1个月，加重2 d”于哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科就诊。患者1个月前无明显诱因出现口渴、多饮，多尿，日饮水量约4 000 ml，尿量与饮水量相当，于当地医院就诊，查空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）8.0 mmol/L（参考值3.90~6.10 mmol/L），未予重视，1周前曾自行早晚餐前口服二甲双胍0.5 g，因腹泻停药。2 d前自觉上述症状加重，复测FPG为8.2 mmol/L，尿蛋白1+，肌酐103 μmol/L，当地医院建议转诊进一步诊疗。病程中有尿频、尿痛，小便有泡沫，无视物模糊、无手足麻木，无恶心呕吐，无间歇性跛行。饮食睡眠良好，大便正常。体重未见明显变化。既往高血压病史，应用奥美沙坦酯氨氯地平1片早口服，血压控制于140/95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；冠心病病史，未规律药物治疗。抑郁症病史，应用氟西汀（20 mg，1次/d）、碳酸锂（300 mg，2次/d）口服2年，病情稳定，2个月前因蛋白尿、肾功能不全遵医嘱停止药物治疗。否认肝炎、结核等传染病史，否认手术、外伤及输血史。否认食物及药物过敏史。有吸烟、饮酒史18年。家族中父亲有糖尿病。否认高血压、冠心病家族史。

入院查体：身高182 cm，体重112 kg，体重指数33.18 kg/m²，颈围42 cm，腰围110 cm，臀围110 cm。生命体征平稳，一般状态良好，神清语明，体型肥胖，浅表淋巴结未触及肿大。颈部对称，气管居中，双侧甲状腺未触及肿大；胸廓对称无畸形，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，无病理性杂音；腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾未触及，亦未触及腹部异常肿块；腹部叩诊多为鼓音，未见胃肠型及蠕动波，双下肢无水肿。双下肢足背动脉搏动存在，双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常，双侧10 g弹力丝试验阴性，踝反射存在。

实验室及辅助检查：（1）尿蛋白（+），白细胞（酯酶活性）1+，细菌 377.6/μl（参考值0~26.4/μl）；白细胞25个/HPF（参考值0~5个/HPF），24 h尿微量蛋白240 mg（参考值0~30 mg）。甘油三酯2.4 mmol/L（参考值0.90~1.72 mmol/L）、丙氨酸转氨酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）为61.5 U/L（参考值5~40 U/L），γ-谷氨酰基转移酶为72.4 U/L（参考值10~60 U/L），肌酐99.6 μmol/L（参考值44~97 μmol/L），估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）为81.14 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，尿酸445.3 μmol/L（参考值208~428 μmol/L），血常规、便常规、凝血功能未见异常。（2）糖尿病相关检查：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）为6.8%，胰岛细胞抗体、胰岛素抗体及谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。（3）肝炎系列、自身免疫性肝病系列未见异常。（4）抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、免疫固定电泳、尿本周蛋白、抗肾小球基底膜抗体阴性。（5）患者行葡萄糖耐量及胰岛素释放试验，结果见表1。影像学检查结果：（1）腹部超声提示脂肪肝，肝囊肿；（2）泌尿系超声提示前列腺回声欠均匀；（3）甲状腺超声示甲状腺未见明显异常；（4）下肢血管超声提示内膜增厚；（5）颈部血管超声提示颈动脉内-中膜增厚并斑块（单发）；（6）神经传导速度及神经电图未见异常；（7）眼底照相显示眼底小瞳下未见明显出血及渗出。

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表1

本例患者糖耐量及胰岛功能试验结果

表1

本例患者糖耐量及胰岛功能试验结果

时间	血糖（mmol/L）	C肽（ng/ml）	胰岛素（μU/ml）
空腹	7.15	4.56	28.72
餐后1 h	12.11	7.81	79.99
餐后2 h	13.54	12.61	174.40
餐后3 h	7.43	11.74	123.20

结合病史及检查，给予患者明确诊断：T2DM合并糖尿病性周围血管病、下肢动脉硬化症、高血压、冠心病、脂肪肝、药物性肾损害、尿路感染。予二甲双胍缓释片早晚餐中（0.5 g）口服降糖治疗，无明显胃肠道不适，逐渐加量至早晚餐后（1 g）口服，血糖控制较前改善，无明显胃肠道反应。FPG维持在5~6 mmol/L，餐后血糖维持在6~10 mmol/L。为了进一步改善多种代谢紊乱，延缓并发症进展，加用司美格鲁肽（0.5 mg）每周1次皮下注射，患者血糖控制良好，出现食欲抑制伴恶心，无呕吐，耐受性良好，遵医嘱出院。3个月后随访，患者坚持生活方式干预，体重下降11 kg，体重指数30.49 kg/m²，HbA_1c 5.4%，尿蛋白（+），甘油三酯1.37 mmol/L，ALT 31 U/L，肌酐101 μmol/L，尿酸 409 μmol/L，血糖控制于5~8 mmol/L，无明显胃肠道不适，无低血糖发生，血压130/75 mmHg，降压药物调整为硝苯地平控释片1片早口服。

该患者为中年男性，有典型多饮多尿症状，多次测FPG>7.0 mmol/L，HbA_1c>6.5%，体型肥胖，有糖尿病家族史，无自发酮症酸中毒倾向，胰岛素抵抗，胰岛自身免疫标记物阴性，考虑T2DM。患者无急慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、腹部创伤、肾上腺、垂体疾病等其他内分泌疾病、特殊用药、病毒感染病史，可排除上述病因导致的特殊类型糖尿病。肥胖的T2DM患者面临降糖与减重的双重挑战，通过合理减重，部分患者有望达到糖尿病缓解。肥胖加重胰岛素抵抗，加剧血糖控制难度，且协同其他代谢紊乱进一步加剧T2DM患者慢性并发症的发生发展^［1］。既往研究显示，肥胖T2DM患者减重3%~5%，即能产生糖脂代谢、血压的显著获益^［2］。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》推荐超重和肥胖糖尿病患者的短期减重目标为3~6个月减轻体重的5%~10%^［3］。糖尿病缓解临床试验研究显示，5年内糖尿病合并肥胖患者减重后，糖尿病缓解率为46%，当体重减轻>15 kg时，T2DM的完全缓解率可达86%^［4］。

因此，减重和纠正高糖毒性是本例初发肥胖T2DM患者缓解的核心环节，同时本例患者合并高血压、冠心病、脂肪肝、药物性肾损害，关注降糖减重外心血管风险因素管理、肝肾保护作用，将为患者个体化长程管理奠定基础。研究显示，二甲双胍可以使HbA_1c下降1.0%~1.5%^［3］，平均减重1.1 kg^［5］，是T2DM合并肥胖患者的首选降糖药物。在二甲双胍基础上，联合降糖、减重、减少内脏脂肪的药物是本例患者最优选择。GLP-1RA对比于其他降糖药物，降低HbA_1c、减轻体重、减少内脏脂肪作用更具优势^［1］。同时合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA_1c是否达标，均推荐在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。且GLP-1RA能够降低新发大量白蛋白尿的风险，可考虑在eGFR≥30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1的患者中使用^［3］。本例初诊肥胖T2DM患者，入院合并尿路感染，暂不适宜加用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，从有效降糖、强化减重、关注心血管、肝肾额外获益角度，本例患者加用GLP-1RA。

司美格鲁肽是新型长效GLP-1受体激动剂，与天然人GLP-1有94%结构同源性，可葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖生成。同时抑制食欲、延缓胃排空、减轻体重，多机制协同降糖，是具有里程碑意义的新型降糖药物。司美格鲁肽通过替换氨基酸和添加脂肪酸侧链而延长半衰期，实现每周1次注射频率，提高患者依从性。此外，司美格鲁肽没有特定的代谢器官，而是在组织中广泛代谢，因此用药不受肝肾功能影响^［6］。

SUSTAIN（semaglutide unabated sustainability in treatment of type 2 diabetes）系列全球多中心大型临床研究，共纳入11 000余例患者，对司美格鲁肽降糖、减重、心肾获益等提供循证依据。研究显示司美格鲁肽显著降低HbA_1c达1.8%^［7］，可使近80%的T2DM患者HbA_1c达标（<7%），在与其他GLP-1RA周制剂比较中更具优势^{［7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14］}。在以中国T2DM人群为主开展的SUSTAIN China研究中亦显示，在二甲双胍基础上加用司美格鲁肽治疗显著提高HbA_1c达标率达86.1%，且严重或确证性低血糖发生率极低^［15］，安全性良好，为司美格鲁肽在中国T2DM人群中应用提供有力证据。强化减重助力有效降糖。司美格鲁肽1.0 mg每周1次皮下注射可显著减轻体重达6.5 kg，减重优势明显，且脂肪含量、肌肉含量和内脏脂肪含量均有所改善^{［7, 8，13］}。新近一项系统回顾和meta分析纳入了424项临床试验，明确了21种降糖药物中司美格鲁肽的减重优势^［16］。此外，司美格鲁肽还能改善心血管危险因素，在标准治疗基础上，降低主要心血管不良事件的发生风险达26%，显著降低非致死性卒中风险达39%^［17］。因此本例初发肥胖的T2DM患者，已合并高血压、冠心病，首选二甲双胍联合司美格鲁肽治疗。

值得注意的是，本例患者为抑郁症共病糖尿病，流行病学数据显示，抑郁症患者发生糖尿病风险增加37%^［18］，共病现象导致治疗抵抗增加、治疗花费提高、生存质量下降、预期寿命减少，诊治更应从生物-心理-社会模式综合管理。目前治疗方案对抑郁状态无不利影响是患者提高依从性、改善长期预后的要素。既往研究显示，二甲双胍治疗糖尿病有助降低抑郁状态和其他精神障碍风险^［19］。而GLP-1RA对抑郁状态的影响尚存争议。GLP-1受体不仅存在于肠道和胰腺，也广泛存在于杏仁核、中缝背侧核、下丘脑室旁核和海马等中枢神经系统，参与情绪和情感调节^［20］。既往基础研究中发现，GLP-1信号通路可通过改善认知过程、促进神经保护和神经递质释放，调节脑中炎症过程、应激反应和焦虑样行为，维持大脑能量稳态，改善线粒体功能，改善肠-脑轴功能和稳定肠道微生物群发挥抗抑郁作用^［21］。临床证据也显示出GLP-1RA治疗糖尿病和肥胖症同时，抑郁症状也得到了有效缓解^{［22, 23］}，然而部分研究显示，两者无明确相关性^{［24, 25］}，还有一项研究指出艾塞那肽应用后感知压力量表评分更高，致与较高的抑郁评分相关^［26］。GLP-1RA对抑郁症影响仍需大规模临床研究提供有力证据。本例患者抑郁症病史3年，规律服药治疗2年，因出现蛋白尿、肌酐升高停药，经精神科诊治，现病情稳定，暂不需要药物干预。诊断T2DM后应用二甲双胍联合司美格鲁肽治疗，情绪稳定，生活质量明显改善，患者依从性、满意度高。

本例患者规律应用氟西汀20 mg 每日1次，碳酸锂300 mg 每日2次口服，未检测血清锂浓度。1年前肾功能未见明显异常，未监测尿常规。3个月前发现尿蛋白2+，肌酐134 μmol/L，鉴于病情稳定，精神科建议停用药物。1个月后复查尿常规示蛋白+，肌酐114 μmol/L。于我院复测尿常规、肾功能，较前稍好转，尿微量白蛋白240 mg/24 h。既往研究显示，碳酸锂可引起多种肾脏病变，不具有特异性，可表现为肾性尿崩症，慢性间质性肾炎和肾病综合征等。有一项回顾性研究纳入了24例诊断为锂肾病相关慢性肾功能不全的患者，肾活检病理均见慢性间质性肾炎改变，41.7%的患者24 h尿蛋白>1.0 g^［27］。本例患者初诊糖尿病，眼底检测未见异常，长期应用抗抑郁药物后出现蛋白尿、肾功能不全，停药后略好转，结合排除其他原发性继发性肾脏病，考虑药物性肾损害。本例患者糖尿病及其伴发的代谢紊乱高血压、高血脂、胰岛素抵抗等可形成有害的“共同土壤”，进一步加速肾脏病进展^{［28, 29］}。因此，解除危险因素、延缓肾脏病进展是本例患者又一干预重点。既往研究纳入不同肝功能、肾功能状态受试者，给予司美格鲁肽0.5 mg单次皮下注射后检测司美格鲁肽血药浓度变化，结果显示肝功能、肾功能受损对司美格鲁肽药代动力学参数无显著影响^{［30, 31］}。对基线ALT升高的肥胖T2DM患者，司美格鲁肽可显著降低ALT水平达6%~21%^［32］。在合并心血管疾病高危风险的T2DM患者中司美格鲁肽可显著改善肾脏复合结局，与对照组相比，降低大量白蛋白尿风险达46%^［17］。新近对于SUSTAIN1-7研究事后分析亦表明，司美格鲁肽不增加肾脏不良事件的风险^［33］。本例患者应用司美格鲁肽注射3个月未见肾脏病明显进展，建议避免肾毒性药物应用，监测尿蛋白，患者满意度高。

新型降糖药物的推陈出新，丰富了治疗策略，实现了全程管理，助力T2DM合并多种并发症、伴发病的个体化治疗。在应用新型GLP-1RA司美格鲁肽时，我们需要结合患者的年龄、病程、胰岛β细胞功能、血糖控制目标、合并症及并发症等具体情况，制定个体化治疗策略。司美格鲁肽因其结构特点，每周1次皮下注射，发挥高效降糖、强化减重、改善胰岛素抵抗，助力临床缓解，兼顾心血管获益、不受肝肾功能限制，对抑郁状态无不利影响，可作为T2DM患者全程管理的治疗方案，实现血糖的长期达标。