非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）在普通成年人群中患病率为30%，在糖尿病及肥胖患者中高达60%~70%^{［1, 2］}。胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）作为近年应用越来越广的新型降糖制剂，除了有效降低血糖，还具有改善多种心血管危险因素的作用^［3］，同时也有研究表明GLP-1RA可以改善2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的肝脏脂肪含量^［4］，因此可能具有改善脂肪肝的作用。现将就诊于我科门诊的1例T2DM合并脂肪肝患者应用司美格鲁肽的诊疗经过报道如下，以期为类似患者的治疗提供参考。

患者 男，37岁，主因“发现血糖升高1年”就诊我科门诊。患者1年前因肥厚型梗阻性心肌病就诊外院时发现血糖升高，多次静脉空腹血糖大于7.0 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，type A_1c，HbA_1c）6.6%（参考值4%~6%），空腹C肽3.57 ng/ml（参考值1.1~4.4 ng/ml），无明显口干、多尿、多饮、多食、体重下降，无尿中泡沫增多、下肢水肿，无视物模糊、视力下降，无手足麻木、发凉、针刺样感觉，无下肢疼痛、间歇跛行等不适，诊断T2DM。给予西格列汀（100 mg，1次/d）联合二甲双胍（0.5 g，3次/d）降糖，控制饮食，规律锻炼，每顿主食1~2两，每周锻炼3~4次，每次40~60 min，自测空腹血糖6.0~7.2 mmol/L，餐后2 h血糖6.0~8.5 mmol/L，无心悸、手抖、出汗等不适。8个月前就诊我科门诊，要求简化降糖方案，减少用药次数，外院查HbA_1c 6.4%。

既往史：肝功能异常10余年，长期口服双环醇等保肝药物治疗，多次复查肝功能仍异常，8个月前就诊北京地坛医院，诊断考虑脂肪肝，予长期口服药物保肝治疗。另患者合并“肥厚型梗阻性心肌病”1年，口服比索洛尔（10 mg，1次/d），近期无心悸、胸闷等不适。否认高血压、脑血管病病史，否认肝炎、结核史，否认手术、外伤病史，否认药物过敏史。个人史：否认吸烟、饮酒史。家族史：父亲因心脏病去世，具体病因未确诊，否认其他家族遗传性疾病史。

查体：神志清楚，精神好，体型中等，无满月脸、水牛背，身高178 cm，体重85 kg，体重指数26.8 kg/m²，血压122/70 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa），甲状腺未触及明显肿大，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心率72 次/min，律齐，腹软，无压痛，双下肢无水肿。

实验室检查（使用司美格鲁肽之前）：2021年6月于外院进行肥厚型梗阻性心肌病单基因遗传病基因检测（高通量测序法），结果显示心肌肌球蛋白结合蛋白-C3基因突变阳性，杂合突变；2021年7月外院查空腹静脉血糖7.43 mmol/L，丙氨酸转氨酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）154 U/L（0~50 U/L），天冬氨酸转氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，AST）68 U/L（0~50 U/L），γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）70 U/L（0~50 U/L），HbA_1c 6.6 %，空腹C肽3.66 ng/ml（参考值1.1~4.4 ng/ml）。2021年9月于外院查空腹静脉血糖7.27 mmol/L，ALT 195 U/L，AST 79 U/L，GGT 70 U/L；2021年11月于外院查HbA_1c 6.4 %，病毒性肝炎系列、甲功五项、免疫球蛋白、肿瘤系列、自身免疫性肝炎系列均正常，腹部超声提示肝大，右叶最大斜径14.5 cm，中-重度脂肪肝，脾大，胆囊壁毛糙，胆囊多发息肉样病变，大者0.5 cm。

结合病史、查体及空腹胰岛素C肽等化验检查，T2DM诊断明确，同时合并有非酒精性脂肪肝、肝功能异常、肥厚型梗阻性心肌病、胆囊多发息肉。患者平时生活方式已较规律，控制饮食、锻炼，应用西格列汀联合二甲双胍治疗后血糖较前有所下降，但仍未达到理想水平，考虑患者合并有多年脂肪肝病史、并有减少用药频次的需求，更换为司美格鲁肽治疗，起始剂量0.25 mg，1次/周，患者用药后无恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，食欲轻度抑制，4周后加量至0.5 mg，1次/周至今，自测血糖较前下降（表1），体重共下降约2 kg。3个月前外院查HbA_1c 6.3%，1个月前我院复查HbA_1c 6.0%，尿白蛋白/肌酐比值6.91 mg/g（参考值0~20 mg/g），空腹胰岛素37.05 mU/L（参考值2.6~24.9 mU/L），空腹C肽3.66 ng/ml。

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表1

本例患者血糖监测结果（mmol/L）

表1

本例患者血糖监测结果（mmol/L）

复诊 时间	空腹	早餐后2 h	午餐后2 h	晚餐后2 h	睡前
第4周	6.8	7.2	7.7	6.8	7.5
第8周	6.2	7.6	7.2	7.0	—
第12周	6.1	8.2	7.8	7.2	—
第16周	5.8	7.8	8.0	—	6.8
第20周	6.0	—	7.4	7.0	—
第24周	6.1	6.8	—	6.5	—

注：—为未检测

患者脂肪肝随访情况如下。使用司美格鲁肽4个月后复查肝功能降至正常，ALT 23 U/L，AST 32 U/L，GGT 49 U/L，2个月前嘱患者停用保肝药，并于1个月前就诊我科门诊，复查肝功仍维持正常，ALT 42 U/L，AST 27 U/L，GGT 39 U/L。同时复查腹部超声，结果示肝脏饱满，右叶最大斜径13.3 cm，左叶前后径6.5 cm，轻-中度脂肪肝，脾脏大小正常，胆囊壁多发隆起样病变，大者0.5 cm×0.5 cm（息肉可能性大），提示患者肝脏增大较前好转，脂肪肝程度较前减轻。同时患者由既往的每日多次服药减少至每周1次用药，用药频次较前明显减少，且无明显的胃肠道反应，自觉生活质量较前提升，治疗依从性和满意度均较前提高。

T2DM的患病率近年逐年提升，最新流调数据显示，我国T2DM患病率已达11.2%^［5］。NAFLD在普通成年人群，尤其中青年男性患者中患病率很高，在糖尿病及肥胖患者中更是高达60%~70%^{［1, 2］}。T2DM和NAFLD互相影响，存在共同的病理生理机制，如胰岛素抵抗、脂代谢受损、遗传易感性、环境因素等^{［6, 7］}，且NAFLD可能是T2DM的早期表现^{［1, 2］}。T2DM合并NAFLD的患者，尤其男性患者，心血管风险及冠心病患病率显著增加^{［8, 9, 10］}。因此对于此类患者，是否优先选择某些既能控制血糖，又能改善脂肪肝情况的降糖药物？既往研究显示，在T2DM合并NAFLD的患者中，GLP-1RA可以明确改善转氨酶水平，减轻肝脏中脂肪含量；钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可能通过减少肝脏脂质负担、减轻体重从而对NAFLD有潜在获益；二甲双胍可以改善肝脏胰岛素敏感性，对是否能改善NAFLD疾病活动及肝纤维化情况，目前尚无明确临床证据；二肽基肽酶Ⅳ抑制剂可能对NAFLD有潜在获益，但结果尚未在大型随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）中验证；胰岛素可以减少肝脏脂肪变性，但目前尚无肝活检研究评估其对肝脏组织学的影响^［11］。因此结合本例患者，既往肝功能异常多年，NAFLD诊断明确，血糖长期控制不达标，空腹血糖持续大于6.0 mmol/L，且患者有减少用药频次、提高生活水平的意愿，综合考虑，调整降糖方案为司美格鲁肽每周1次注射。调整方案后，患者的肝功能、脂肪肝情况均较前明显改善，血糖水平进一步下降，同时患者的生活质量和治疗依从性也明显提升。

GLP-1RA具有治疗NAFLD的应用前景。研究证实，肝脏细胞上存在GLP-1受体^［12］，NAFLD患者的GLP-1分泌明显减低^［11］。GLP-1RA可能直接调节肝脏脂质代谢，并抑制氧化应激和内质网应激产生炎性反应，从而达到保护肝细胞、改善NAFLD的作用。研究显示，GLP-1RA中的代表药物利拉鲁肽可以显著改善肝酶异常的T2DM患者的肝酶水平，并可改善肝脏脂肪变性，延缓肝脏纤维化进展^［13］。本例患者的治疗过程提示，司美格鲁肽作为新型GLP-1RA周制剂，可能存在与利拉鲁肽相似、甚至更强的改善T2DM患者肝酶和NAFLD的作用。后续需要大型的RCT研究证据来进一步证实，并探索其可能的作用机制。

在降糖方面，由于司美格鲁肽独特的分子结构，使其半衰期可以长达7 d左右，并在体内维持稳定的血药浓度，因此在减少注射频次的同时，也能保证良好的降糖效果。在司美格鲁肽和西格列汀降糖效果和安全性比较的RCT研究当中，各组基线特征类似，但司美格鲁肽组在降糖疗效，如HbA_1c的达标率和达标人群比例中，均显著优于西格列汀组，且在降低体重方面也具有明显优势。其中在我国的T2DM人群研究数据显示，司美格鲁肽可以降低HbA_1c达1.8%，HbA_1c达标人群比例高达86.1%，且其具有改善血压、血脂、体重、腰围等多种获益，也具有良好的安全性^［14］。同时其还可以显著降低主要心血管不良事件的风险达26%，且该获益不受基线HbA_1c、年龄、性别等因素的影响^［15］。对于本例患者，其同时合并有肥厚型梗阻性心肌病，除了血糖、脂肪肝、体重等方面的获益，可能也会有心血管方面的长远获益。

因此，对于同时合并有T2DM和NAFLD的患者，尤其超重或肥胖患者，可以考虑起始司美格鲁肽治疗。其在控制血糖、减轻体重的同时，可能也能改善脂肪肝和肝脏代谢，从而改善肝功能，并且提高患者的依从性、治疗满意度和生活质量。