在致痫机制中，最常见的便是兴奋性谷氨酸和抑制性GABA能神经元之间平衡紊乱。在未成熟的大脑中，GABA具有显著的兴奋作用，其中癫痫发生的易感性与更高的细胞内氯化物浓度、增加的神经元去极化和增加的内向钙通量有关。在成熟大脑中，GABA起抑制作用，因此致痫机制可能包括GABA受体的丧失或GABA能中间神经元的功能丧失，随后对致痫网络产生去抑制作用^[3]。

谷氨酸相关癫痫发生是由于谷氨酸能α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)、海人藻酸或N甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的过度活化导致神经元对钠离子、钙离子或钾离子的渗透性增加^[3]。其他致痫机制包括反应性星形胶质细胞增生、谷氨酰胺合成酶功能丧失、星形胶质细胞谷氨酸再摄取障碍、神经元葡萄糖代谢障碍及星形胶质细胞相关的细胞外钾调节障碍等。

涉及胆碱能回路的致痫机制可由毒蕈碱或烟碱受体功能障碍引起。毒蕈碱M1受体过度募集导致神经元兴奋性增强，随后激活钙离子介导的兴奋级联效应。睡眠相关过度运动性癫痫可由编码3种烟碱受体亚单位的致病基因突变引起，即CHRNA4、CHRNB2和CHRNA2^[4]。致痫机制包括谷氨酸介导的丘脑皮质运动回路中丘脑网状核、丘脑运动核和次级运动皮质的过度激活、丘脑内抑制系统中丘脑网状核和丘脑运动核的GABA能去抑制等^[4]。

涉及5-HT能神经元传递机制包括5-HT_1A、5-HT_2C、5-HT₃和5-HT₇受体的异常。5-HT_1A和5-HT_2C基因敲除小鼠表现出癫痫活动增强。受5-HT_1A受体调节的谷氨酸能神经元超极化和5-HT_2C调节的GABA能神经元的去极化通常会降低神经元的兴奋性^[5]。5-HT₃和5-HT₇受体拮抗也会降低神经元的兴奋性。5-HT在调节心肺机制和昼夜节律中的作用支持了癫痫猝死(SUDEP)中5-HT能功能障碍的病理生理作用^[6]。

去甲肾上腺素对边缘叶癫痫和癫痫持续状态起保护作用。其抗癫痫作用可能与突触后α2肾上腺素能受体对谷氨酸神经传递的抑制作用有关。多巴胺能系统在癫痫发作调节中起着重要的调节作用，主要由D1和D2受体介导。癫痫发作的初始阶段与D1受体调节的谷氨酸介导神经元兴奋性增加有关，而D2受体的激活对癫痫发作具有保护作用^[7]。由PKA/ERK和mTOR通路介导的神经元细胞死亡级联的异常激活被认为是潜在的致痫机制，与D1受体的募集增加和D2受体的信号丢失有关^[7]。其他直接或间接参与致痫网络的神经活性物质包括腺苷、促肾上腺皮质激素、强啡肽、神经肽Y等。

GABA降解途径主要涉及2种遗传性疾病：琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)缺乏症和GABA转氨酶(GABA-T)缺乏症。这2种疾病主要表型有癫痫、发育迟缓、肌张力低下、舞蹈病等。其次为维生素B₆依赖性癫痫，因维生素B₆的活性形式磷酸吡哆醛参与多种神经递质代谢过程，包括GABA和甘氨酸神经递质代谢合成^[8]。

甘氨酸代谢异常相关疾病包括甘氨酸脑病、维生素B₆依赖性癫痫及硫辛酸缺乏症。其中以甘氨酸脑病最为常见，甘氨酸脑病也称非酮症性高血糖症，是由于线粒体甘氨酸裂解系统活性不足，导致甘氨酸蓄积，引起神经系统毒性。甘氨酸蓄积激活的可能致痫机制包括NMDA受体过度激活介导的兴奋神经毒性、线粒体柠檬酸合成酶和呼吸链酶抑制导致神经元能量系统受损。临床表型主要有2种：一种是新生儿起病的难治性癫痫；一种是神经发育障碍，包括智力低下、语言表达障碍、多动症、舞蹈病及癫痫。新生儿期起病的癫痫，以早期肌阵挛脑病多见，3个月后以癫痫性痉挛最为常见，可有强直发作、阵挛或局灶性发作。在重症患者中，肌阵挛发作的最初几个小时，脑电监测可为阴性，之后出现持续暴发抑制^[2]。其次为高度失律及多灶性放电。服用甘氨酸拮抗剂或NMDA受体拮抗剂，甘氨酸水平降至正常，肌阵挛及强直发作改善，但脑电图暴发抑制模式可持续存在^[15]。头颅MRI多正常或显示胼胝体发育不良。致病基因包括AMT、GLDC、GCSH等。实验室检查提示血和脑脊液中甘氨酸升高^[16]。

苯甲酸和低甘氨酸饮食治疗可降低甘氨酸水平。扑米酮、左乙拉西坦、苯妥英、氨己烯酸、托吡酯、卡马西平、氯巴占和非氨酯抗癫痫治疗，取得令人满意的疗效^[2,16]。生酮饮食治疗癫痫有一定的改善作用。舒噻嗪和拉莫三嗪效果不佳。因丙戊酸对整个甘氨酸裂解系统中的残余酶活性具有抑制作用，应避免使用。

D-丝氨酸是NMDA受体的激活剂，调节突触可塑性、细胞迁移和神经毒性等。部分D-丝氨酸来自L-丝氨酸，L-丝氨酸代谢紊乱导致D-丝氨酸相关神经传递受损。细胞外信号调节激酶磷酸化障碍致癫痫发作，导致丝氨酸消旋酶的招募增加和D-丝氨酸的合成增加，表明癫痫发作可能是由于D-丝氨酸蓄积导致NMDA受体过度激活后的兴奋毒性级联反应^[17]。

丝氨酸代谢异常相关的4种遗传性疾病包括：包括3-磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症、磷酸丝氨酸转氨酶缺乏症、磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症和丝氨酸转运体缺乏症。不同疾病之间表型可重叠，从严重的致死性多发性先天异常到早发性癫痫脑病或轻微的癫痫表型以及轻度智力低下和可治疗的癫痫。其中癫痫与小头畸形是这组疾病的重要特征^[18]。

癫痫表型以3-磷酸甘油脱氢酶缺乏为特征，75%为婴儿痉挛。青少年时期，3-磷酸甘油酸脱氢酶和磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症的表现为明显的失神发作，伴轻/中度智力低下和行为障碍。在50%的丝氨酸转运体缺乏症患者中，观察到各种类型的癫痫发作。在严重的表型中，脑电图早期出现暴发抑制，可能演变为高度失律、Lennox-Gastaut综合征。头颅磁共振成像(MRI)提示脑发育不良。致病基因包括PHGDH、PSA等。实验室检查提示血和脑脊液中的丝氨酸和甘氨酸水平低^[2,19]。

补充L-丝氨酸[200~700 mg/(kg·d)]和甘氨酸[200~300 mg/(kg·d)]可改善癫痫发作，但对部分磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症患者的发育里程碑无显著改善。

原发性生物胺代谢异常包括多巴胺、5-HT、去甲肾上腺素和肾上腺素代谢异常，临床表现为癫痫、早发性运动障碍、发育迟缓、自主神经功能障碍和精神障碍。具体分为芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症、常染色体显性遗传GTP环水解酶缺乏症、6-丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏症、二氢蝶啶还原酶缺乏症和乌贼苷还原酶缺乏症。癫痫是二氢蝶呤还原酶缺乏症的一个常见表型，在其余类型中并不常见^[2]。二氢蝶啶还原酶缺乏症患者中癫痫发作以肌阵挛、全面性强直阵挛及局灶性发作常见，脑电图表现为高度失律、弥漫性尖波发放。致病基因为QDPR。尿蝶呤分析和二氢蝶呤还原酶活性测定有助于明确诊断。

补充叶酸能改善二氢蝶啶还原酶缺乏症的癫痫发作。同时应避免使用对锥体外系有潜在影响的抗癫痫药物，如丙戊酸。

神经递质受体或转运蛋白相关的遗传性癫痫，癫痫表型多样可变，从轻微表型到严重的早发性癫痫性脑病，脑电图也相应变化。同一基因突变可有多种表型，临床表型严重程度可不同。如GABRG2相关疾病表型有家族性热性惊厥、失癫痫或早发性癫痫脑病和发育性癫痫脑病^[20]。SLC25A22相关疾病表型有发育性癫痫脑病、大田原综合征、早期肌阵挛性脑病、婴儿期游走性部分性发作^[21,22]。需根据临床表型及基因突变类型，选择合适抗癫痫药治疗。