1例67岁男性患者因肝癌术后复发给予信迪利单抗（200 mg静脉滴注、1次/3周）免疫治疗，疗效及耐受性良好。用药12次后患者胸腹部及四肢散发皮疹，色鲜红，伴瘙痒。口服氯雷他定及外用卤米松乳膏后，患者皮疹稍好转。继续应用信迪利单抗2次，患者皮疹未见明显扩散。继续使用信迪利单抗第3次后，患者突发全身大面积皮疹，迅速发展为水疱、溃疡，皮肤有渗血及渗液，伴瘙痒和疼痛。诊断为药疹，考虑可能为信迪利单抗诱发。停用该药，给予甲泼尼龙60 mg静脉滴注、1次/d，并予抗过敏、抗感染、保护黏膜、皮肤护理等治疗1周，患者皮疹病情反复；增加甲泼尼龙剂量治疗1周，患者病情未缓解且出现消化道出血。患者肝癌术后，伴低蛋白血症、肝功能不全，且长期大剂量使用糖皮质激素，虽给予积极治疗措施，仍抢救无效死亡。
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患者男，67岁，因诊断肝细胞肝癌1年半，全身多发皮疹3个月，加重伴皮肤破溃1周，于2020年6月29日入住我院肿瘤科。2018年11月，患者因右肝占位性病变在外院行手术治疗，病理检查诊断为肝细胞肝癌。术后患者定期复查，未予特殊治疗。5个月后肿瘤复发，给予信迪利单抗200 mg静脉滴注、1次/3周。治疗期间患者复查上腹部CT示肝脏肿瘤体积逐渐缩小，血液肿瘤标志物甲胎蛋白含量下降，患者耐受性良好，未见明显不良反应。3个月前（已使用信迪利单抗12次），患者无明显诱因出现皮疹，色鲜红，散发，主要分布在胸腹部及四肢，伴瘙痒，考虑为药疹，给予氯雷他定口服及卤米松乳膏外用，患者皮疹稍好转。继续信迪利单抗治疗2次，期间患者仍有皮疹，但未见明显扩散。继续治疗第3次后，患者突发全身大面积皮疹，皮疹遍布头面部、胸腹部及四肢，色鲜红，伴瘙痒，约3 d后部分发展为水疱、溃疡，绿豆至黄豆大小，皮肤有渗血及渗液，瘙痒伴疼痛。因皮肤损伤逐渐加重，患者至我院就诊，收入肿瘤科。患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史30余年，口服富马酸替诺福韦二吡呋酯约1年，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸水平保持在参考值范围。否认糖尿病和高血压病史，家族史无特殊，近期无外伤及疫苗接种史，否认食物及药物过敏史。
入院体检：体温36.8 ℃，呼吸20次/min，脉搏65次/min，血压130/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大；双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音;心率65次/min，未闻及病理性杂音；全腹软，右侧胁肋部可见一长约10 cm弧形手术疤痕，愈合可，肝脾肋下未触及；双下肢凹陷性水肿。皮肤科检查：全身弥漫性皮疹（颜面部、四肢及胸腹部均可见）、水疱，水疱大小不一，有破溃，伴渗血及渗液，部分破溃结痂（图1）；口腔黏膜多处溃疡，四肢散在棕色色素沉着。实验室检查：白细胞计数12.9×109/L，中性粒细胞计数10.3×109/L，中性粒细胞0.80，血红蛋白81 g/L，C反应蛋白73 mg/L；血清白蛋白28.9 g/L，总胆红素60.5 μmol/L，直接胆红素46.1 μmol/L，间接胆红素14.4 μmol/L，丙氨酸转氨酶55 U/L；甲胎蛋白48.4 μg/L；纤维蛋白原4.33 g/L。肾功能、电解质检查和其他肿瘤相关指标均未见异常。腹部CT检查结果示肝脏恶性肿瘤术后，肝脏多发转移瘤（首先考虑），后腹膜淋巴结转移瘤。胸部CT、心电图、超声心动图、双下肢动静脉超声检查均未见异常。诊断：药疹（可能为信迪利单抗诱发），肝细胞性肝癌术后，低蛋白血症，肝功能不全。建议患者行皮肤组织活检明确药疹类型，但患者及家属拒绝。
入院后嘱停用信迪利单抗，予甲泼尼龙60 mg静脉滴注、1次/d，美罗培南1 g静脉滴注、3次/d，氯雷他定10 mg口服、1次/d，卤米松软膏及呋喃唑酮片研粉外用，同时予奥美拉唑40 mg静脉滴注、1次/d，腺苷蛋氨酸1.0 g静脉注射、1次/d（防止肝内胆汁淤积），还原型谷胱苷肽1 800 mg静脉滴注、1次/d，人血白蛋白50 ml静脉滴注、1次/d，加强皮肤及口腔护理。1周后，患者原皮肤破溃情况较前稍好转，糜烂部位部分结痂愈合，但又出现新的皮肤破溃和水疱，伴较多渗血及渗液，遂将甲泼尼龙加量至60 mg静脉滴注、2次/d，加用康复新液、维生素B2口服保护黏膜。但患者病情反复，原皮肤破损稍好转后又再次出现新的皮损。入院2周后，患者出现便血，鲜红色，每日约200~400 ml，血红蛋白进行性下降，考虑消化道出血。患者肝癌术后，伴低蛋白血症、肝功能不全，且大剂量使用糖皮质激素，胃肠道黏膜、口腔黏膜及皮肤黏膜均有破溃，虽给予扩容、止血、输血、抑酸护胃等抢救措施，但2 d后患者仍抢救无效死亡。
本例患者因肝细胞肝癌术后复发接受信迪利单抗免疫治疗，疗效及耐受性良好。用药12次后患者胸腹部及四肢出现散发皮疹，予抗过敏治疗后稍好转。继续使用信迪利单抗3次后，患者突发全身大面积皮疹，进展迅速，发展为水疱、溃疡，皮肤有渗血及渗液，瘙痒伴疼痛。诊断为药疹，怀疑可能为信迪利单抗诱发。嘱患者停用该药，并给予大剂量甲泼尼龙静脉滴注和抗过敏、抗感染、保护黏膜、皮肤护理等治疗，患者皮疹病情反复；增加甲泼尼龙剂量亦不能缓解皮疹。患者既往服用富马酸替诺福韦二吡呋酯1年余未见不良反应发生，肾功能、电解质等检查未发现其他皮疹诱发因素。患者初次出现皮疹经抗过敏治疗后有所好转，继续使用信迪利单抗皮疹复发并加重，考虑其可能为信迪利单抗导致。
以程序性细胞死亡1受体（programmed cell death 1 receptor，PD-1）和程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）在肿瘤治疗中具有显著的临床疗效。ICI针对机体免疫系统，通过打破肿瘤的免疫耐受及逃逸机制，恢复效应T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的功能，从而达到抑制肿瘤的目的[1]。但机体免疫功能的异常增强会导致免疫功能紊乱，引起的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）可累及多个器官及系统[2]。ICI治疗中多见皮肤不良反应，其中PD-1和PD-L1皮肤irAE的发生率分别为39%和17%[3]。PD-1/PD-L1所导致的皮肤irAE症状较轻且可逆，在对症治疗下病情一般可控制[4,5]。McDermott等[6]和Snlorenzo等[7]也发现，皮肤irAE虽然发生率高，但需永久停药的不足5%。但随着该药临床应用的广泛，也见其引起大疱性类天疱疮、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等严重皮肤irAE的报道[8,9]。
信迪利单抗属于PD-1抑制剂，由我国自主研发，2018年12月在国内上市。检索中国知网、万方医学网、维普网、PubMed等国内外数据库截至2021年12月收录的文献，关于信迪利单抗irAE的报道集中在结核[10]、神经系统不良反应[11]、免疫性肝炎[12]、免疫性心肌炎[13]等，也有信迪利单抗引起皮肤瘙痒、皮疹、色素沉着、白癜风的报道[14,15]。目前对于ICI引起皮肤irAE的机制尚不清楚，考虑主要由T细胞介导。早期识别、诊断及干预至关重要。对于皮肤irAE的处理取决于症状严重程度及其临床分级。治疗措施主要包括口服抗组胺药物、局部涂抹类固醇药物及保湿软膏等[16]。1~2级皮疹可以局部使用类固醇药物，3级皮疹需要全身应用糖皮质激素，4级皮疹需要停用免疫治疗[9]。徐鲁杰等[17]认为皮肤irAE症状严重时应及时给予糖皮质激素治疗，糖皮质激素延迟使用（>5 d）可能会影响治疗的最终效果。本例患者皮疹加重后1周左右才到医院就诊，有错失治疗时机的可能。患者应用信迪利单抗后皮肤和口腔黏膜破溃明显，推测胃肠黏膜亦有破溃。因皮疹病情反复增加甲泼尼龙剂量，患者出现消化道出血。应用大剂量甲泼尼龙过程中虽给予抑酸护胃、保护黏膜等治疗，仍不能排除应激性溃疡发生可能。因此考虑患者消化道出血可能为信迪利单抗和甲泼尼龙双重因素所致。
本例提示，临床应用信迪利单抗时应注意皮肤irAE的发生，症状严重时应尽早停药，并及时给予糖皮质激素治疗，同时也应警惕应用大剂量糖皮质激素可能引起的不良反应，及早给予对症支持治疗。
作者声明不存在利益冲突
