分析肝硬化患者行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后2年内死亡的危险因素，探讨临床上常见的6种评价系统对TIPS术后死亡危险的预测价值。
回顾分析132例接受TIPS治疗的肝硬化患者的临床资料。按照TIPS术后2年的临床结局，将患者分为死亡组及生存组。采用Logistic回归分析影响TIPS术后2年内的死亡相关危险因素。根据术前及术后1周时CTP、MELD、MELD-Na、BioCliM、FIB-4、ALBI评价系统的评分，应用受试者工作特征曲线（ROC）及其下面积（AUC）评价6种评价系统的死亡危险预测效能。
在TIPS术后2年的随访期内，死亡组的年龄、尿素氮水平、血小板计数及术后1月发生肝性脑病的比例均高于生存组且血钠水平低于生存组（均P<0.05）。多因素分析显示，高龄、术后1月发生肝性脑病是影响患者死亡的独立危险因素（均P<0.05）。术后1周时，生存组和死亡组患者的CTP、MELD、MELD-Na评分的差异有统计学意义（均P<0.05）；术后1周时，CTP、MELD、MELD-Na及ALBI评分ROC的AUC分别为0.685、0.721、0.805和0.658，最佳临界值分别为8.5、12.99、14.51和-1.52。
高龄及TIPS术后1月发生肝性脑病是肝硬化患者TIPS术后2年内死亡的独立危险因素，术后1周进行CTP、MELD、MELD-Na、ALBI评价，能够对失代偿期肝硬化患者TIPS术后2年内的死亡危险进行预测，其中MELD-Na的预测效能最佳。
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肝硬化门静脉高压可引起一系列严重并发症，如食管胃底静脉曲张破裂出血，顽固性胸、腹水等，是肝硬化死亡的主要原因。肝硬化食管胃底静脉曲张的发生率为30%~70%，其中15%的患者每年会发生破裂出血，而首次出血的死亡率约为30%[1]。据报道，顽固性腹水的发生率为10%左右，1年死亡率高达50%[2]。经颈静脉肝内门体分流（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）术通过微创治疗在肝静脉及肝内门静脉之间通过支架建立一个通道，从而达到快速降低门静脉压力效果[3]。目前，TIPS术的适应征已从肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血（治疗和预防），顽固性胸、腹水，发展到肝肾综合征、布加综合征等[4]。
临床上较多应用终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分、终末期肝病血清钠模型（model for end-stage liver disease-Na，MELD-Na）评分和Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分对TIPS术后患者的预后进行评估，但多针对患者的短期预后效果，缺少中长期的随访资料。近期研究结果显示，由于TIPS操作技术的改进，上述评估方法的预测效能有所变化[5,6]。目前，BioCliM、肝纤维化4因子指数（fibrosis index based on the four factors，FIB-4）、白蛋白-胆红素评分（albumin-bilirubin，ALBI）已广泛应用于不同肝病患者的肝功能评价及预后判断，但鲜见于失代偿期肝硬化患者TIPS术后预后的评估[7]。此外，关于影响TIPS术后生存的危险因素尚未完全明确。本研究中，通过回顾性分析行TIPS治疗的食管胃底静脉曲张破裂出血或顽固性胸、腹水的肝硬化患者的2年随访结果，探讨影响TIPS术后2年生存的相关危险因素及各评价系统对患者死亡的预测价值。
选择2014年1月至2018年12月天津市第三中心医院消化科收治的行TIPS治疗的155例患者为研究对象，采集其术后2年的病历资料，终点事件是死亡或进行肝移植。纳入标准：符合肝硬化诊断；存在门静脉高压并发症，即经内镜证实食管胃底静脉曲张破裂出血，初发或再发的经内科保守治疗或内镜下治疗失败的患者；顽固性胸、腹水的患者。其中，肝硬化的诊断标准为《肝硬化诊治指南》[8]，食管胃底静脉破裂出血的诊断及分级标准为《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[9]，顽固性胸、腹水的诊断标准为《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[10]。排除标准：TIPS手术失败者；合并肝癌及其他器官恶性肿瘤患者；难以控制的全身感染者；严重心、肺、肾等功能障碍者；患有血液系统疾病者；患布加综合征者；患肝窦阻塞综合征者；接受过肝移植治疗者。
155例患者中有17例因合并肝癌、其他系统肿瘤、严重肾功能不全、布加综合征、肝窦阻塞综合征、进行肝移植等原因排除；有6例因患者失访原因排除。最终，共纳入132例患者，其中男性90例，女性42例，年龄为36~84岁，平均年龄为（57.3±9.4）岁。其中：100例患者因食管胃底静脉曲张破裂出血（esophageal gastric varices bleeding，EVB）行TIPS治疗，32例因顽固性胸、腹水行TIPS治疗；乙型肝炎53例、丙型肝炎13例、酒精性肝炎27例、原发性胆汁性胆管炎10例、自身免疫性肝炎8例，其他原因21例；23例患者在随访期间死亡，100例患者生存。23例死亡患者的死亡原因包括：多脏器功能衰竭1例，心力衰竭2例，肝性脑病2例，消化道出血3例，肝功能衰竭3例，感染6例以及不明原因死亡6例。
本研究已得到天津市第三中心医院伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。
回顾分析患者术前和术后2年（每3个月随访1次）的病历资料。术前资料包括TIPS术前的血常规、凝血常规、血生化指标，腹部B超、上腹强化CT等相关检查结果，及术后1周的血常规、凝血常规、血生化指标；术后资料包括复查的血常规、凝血常规、血生化指标，腹部B超检查的支架通畅情况，以及检查肝性脑病、再出血等发生情况。分别计算患者TIPS术前及术后1周的CTP、MELD、MELD-Na、BioCliM、FIB-4及ALBI评分，评分方法如下。
CTP评分包括总胆红素（total bilirubin，TBil）水平、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、白蛋白水平、腹水程度、肝性脑病分级5项指标[6]。根据疾病严重程度，CTP评分可分为3级，其中5~6分为A级，7~9分为B级，10~15分为C级。
MELD评分的计算公式为[6]
式中：Cre为肌酐（creatinine）水平（mg/dl）；TBil为总胆红素水平（mg/dl）；INR为国际标准化比值（international normalized ratio），其是患者凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI次方，而ISI为国际敏感度指数（由试剂厂家标定）；EF为病因系数（etiologic factor），胆汁淤积性或酒精性为0，其他为1。
MELD-Na评分的计算公式为[6]
式中：MELD为终末期肝病模型评分；Na为血钠水平（mmol/L），若Na>135 mmol/L，则按135 mmol/L计算；若120 mmol/L≤Na≤135 mmol/L，则按实际数据计算；若Na<120 mmol/L，则按120 mmol/L计算。
BioCliM评分的计算公式为[7]
式中：Cre为肌酐水平（mmol/dl）；TBil为总胆红素水平（mmol/L）；AF为腹水系数（ascites factor），无或易消退时为0，不易消退时为1；HEF为肝性脑病系数（hepatic encephalopathy factor），无或临床易控制时为0，临床不易控制时为1；EVB为食管胃底静脉曲张破裂出血系数，无出血或此次无出血时为0，此次有出血时为1。
FIB-4评分的计算公式为[7]
式中：AGE为年龄（岁）；AST为天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase)水平（U/L）；ALT为丙氨酸氨基转移酶（alaninetransaminase）水平（U/L）；PLT为血小板计数（109/L）。
ALBI评分的计算公式为[7]
式中：TBil为总胆红素水平（μmol/L）；ALB为白蛋白-胆红素水平（g/L）。
使用SPSS 19.0软件进行数据分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用t检验；不服从正态分布的偏态计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料进行组间比较时，当理论数≥5时，采用χ2检验；1≤理论数≤5时，采用连续校正的χ2检验。采用Logistic回归模型进行单因素及多因素分析。应用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估各评价系统对死亡危险预测的准确性。应用ROC曲线及约登指数获取最佳临界值。以P<0.05为差异有统计学意义。
生存组及死亡组的临床资料比较结果，见表1。结果表明，死亡组患者的年龄、血尿素氮（blood urea nitrogen，UN）水平、血小板计数及术后1月发生肝性脑病的比例均高于生存组（均P<0.05），而血钠（Na）水平低于生存组（P<0.05）。此外，TIPS术后1月发生肝性脑病的患者有18例（13.6%），随访2年内死亡9例，死亡率为50.0%，明显高于未发生肝性脑病患者（死亡率12.3%），差异具有统计学意义（χ2=15.372，P<0.01）。
经颈静脉肝内门体分流术术后患者的临床资料比较结果[
±s或M（Q1，Q3）]
经颈静脉肝内门体分流术术后患者的临床资料比较结果[±s或M（Q1，Q3）]
| 组别 | n | 年龄（岁） | 性别（男/女） | 肝硬化类型（例） | WBC（×109/L） | Hb（g/L） | PLT（×109/L） | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 乙/丙型肝炎 | 酒精 | 其他 | |||||||
| 生存组 | 109 | 56.06±9.22 | 79/30 | 56 | 23 | 30 | 3.52（2.57，6.26） | 89.85±25.40 | 74.00（53.00，90.50） |
| 死亡组 | 23 | 63.00±7.84 | 12/11 | 10 | 4 | 9 | 4.53（2.36，6.37） | 96.17±28.60 | 94.00（70.00，122.00） |
| 统计量 | t=3.363 | χ2=3.656 | χ2=0.474 | χ2=0.014 | χ2=0.161 | Z=-1.203 | t=1.061 | Z=-2.205 | |
| P值 | 0.001 | 0.056 | 0.491 | 0.907 | 0.689 | 0.229 | 0.291 | 0.027 | |
| 组别 | n | PTA（%） | INR | ALT（U/L） | AST（U/L） | Alb（g/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 生存组 | 109 | 65.00（56.50，72.00） | 1.36（1.24，1.51） | 22.00（14.00，31.00） | 30.00（20.00，41.00） | 32.60（29.65，36.20） |
| 死亡组 | 23 | 59.00（49.00，74.00） | 1.49（1.22，1.63） | 21.00（15.00，27.00） | 29.00（22.00，42.00） | 29.00（28.80，35.00） |
| 统计量 | Z=-0.756 | Z=-0.801 | Z=-0.393 | Z=-0.045 | Z=-0.471 | |
| P值 | 0.449 | 0.423 | 0.694 | 0.964 | 0.638 |
| 组别 | n | TBil（μmol/L） | UN（mmol/L） | Cre（μmol/L） | Na（mmol/L） | Glu（mmol/L） | 脾脏厚度（cm） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 生存组 | 109 | 19.10（14.30，28.50） | 5.80（4.51，8.81） | 68.88±20.28 | 139.40（136.60，141.45） | 6.15（5.04，8.69） | 5.30（4.50，6.20） |
| 死亡组 | 23 | 21.40（14.90，33.00） | 8.26（6.07，11.52） | 73.83±33.79 | 136.70（131.30，140.00） | 7.21（5.47，8.77） | 5.20（4.30，5.80） |
| 统计量 | Z=-0.918 | Z=-2.568 | t=0.931 | Z=-2.247 | Z=-0.939 | Z=-0.704 | |
| P值 | 0.359 | 0.01 | 0.353 | 0.025 | 0.348 | 0.481 |
| 组别 | n | 门静脉内径（cm） | 糖尿病情况（例） | 门静脉血栓情况（例） | 脾肾/胃肾分流情况（例） | 术后1月肝性脑病情况（例） | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 有 | 无 | 有 | 无 | 有 | 无 | 有 | 无 | |||
| 生存组 | 109 | 1.40（1.20，1.50） | 28 | 81 | 36 | 71 | 30 | 77 | 9 | 100 |
| 死亡组 | 23 | 1.40（1.20，1.50） | 8 | 15 | 3 | 19 | 3 | 19 | 9 | 14 |
| 统计量 | Z=-0.368 | χ2=0.792 | χ2=2.580 | χ2=1.303 | χ2=15.372 | |||||
| P值 | 0.713 | 0.374 | 0.108 | 0.254 | 0.000 | |||||
注：WBC—白细胞计数；Hb—血红蛋白水平；PLT—血小板计数；PTA—凝血酶原活动度；INR—国际标准化比值；ALT—丙氨酸氨基转移酶；AST—天门冬氨酸氨基转移酶；Alb—白蛋白水平；TBil—总胆红素水平；UN—尿素氮水平；Cre—肌酐水平；Na—血钠水平；Glu—血糖水平
单因素Logistic回归分析显示，影响TIPS术后患者预后的因素包括年龄、血小板、血钠、术后1月发生肝性脑病（均P<0.05）。进一步对上述变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄、术后1月发生肝性脑病是影响TIPS术后患者预后的独立危险因素（均P<0.05）。（表2）
影响患者预后的危险因素分析[M（Q1，Q3）]
影响患者预后的危险因素分析[M（Q1，Q3）]
| 因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||
|---|---|---|---|---|
| HR（95%CI） | P值 | HR（95%CI） | P值 | |
| 性别 | 2.414（0.962，6.056） | 0.060 | ||
| 年龄 | 0.918（0.869，0.969） | 0.002 | 0.930（0.876，0.987） | 0.017 |
| 糖尿病 | 0.648（0.248，1.692） | 0.376 | ||
| WBC | 0.954（0.860，1.057） | 0.364 | ||
| Hb | 0.991（0.974，1.008） | 0.290 | ||
| PLT | 0.988（0.977，0.998） | 0.024 | 0.992（0.979，1.005） | 0.238 |
| PTA | 1.003（0.973，1.033） | 0.865 | ||
| INR | 0.636（0.332，1.218） | 0.172 | ||
| ALT | 1.011（0.989，1.034） | 0.330 | ||
| AST | 1.003（0.992，1.014） | 0.612 | ||
| Alb | 0.986（0.914，1.065） | 0.728 | ||
| TBil | 0.997（0.970，1.025） | 0.859 | ||
| UN | 0.952（0.887，1.022） | 0.177 | ||
| Cre | 0.992（0.974，1.009） | 0.356 | ||
| Na | 1.105（1.020，1.197） | 0.014 | 1.085（0.988，1.193） | 0.088 |
| Glu | 1.009（0.906，1.125） | 0.868 | ||
| 门静脉血栓情况 | 3.288（0.916，11.795） | 0.068 | ||
| 脾肾或胃肾分流情况 | 2.532（0.701，9.144） | 0.156 | ||
| 脾厚度 | 1.020（0.843，1.233） | 0.839 | ||
| 门静脉内径情况 | 0.851（0.380，1.908） | 0.696 | ||
| 术后1月发生肝性脑病情况 | 0.140（0.048，0.412） | 0.000 | 0.169（0.049，0.581） | 0.005 |
注：WBC—白细胞计数；Hb—血红蛋白水平；PLT—血小板计数；PTA—凝血酶原活动度；INR—国际标准化比值；ALT—丙氨酸氨基转移酶；AST—天门冬氨酸氨基转移酶；Alb—白蛋白水平；TBil—总胆红素水平；UN—尿素氮水平；Cre—肌酐水平；Na—血钠水平；Glu—血糖水平；HR—危险比；CI—置信区间
TIPS术前，生存组和死亡组患者的CTP、MELD、MELD-Na、BioCliM、FIB-4及ALBI评分的差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。ROC曲线分析结果显示，CTP、MELD、MELD-Na、BioCliM、FIB-4、ALBI评分，在术前对患者预后评估价值的AUC分别为0.596（95%CI：0.472~0.720，P=0.149）、0.586（95%CI：0.444~0.728，P=0.196）、0.620（95%CI：0.479~0.761，P=0.070）、0.571（95%CI：0.433~0.708，P=0.287）、0.442（95%CI：0.307~0.576，P=0.379）、0.540（95%CI：0.408~0.673，P=0.547），见图1。上述结果表明，在术前CTP、MELD、MELD-Na、BioCliM、FIB-4及ALBI评价系统对失代偿期肝硬化患者TIPS术后2年内的死亡危险没有预测效能。
经颈静脉肝内门体分流术术前患者的各项评分比较[
±s或M（Q1，Q3）]
经颈静脉肝内门体分流术术前患者的各项评分比较[±s或M（Q1，Q3）]
| 评分 | n | CTP | MELD | MELD-Na | BioCliM | FIB-4 | ALBI |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 死亡组 | 23 | 7.61±1.47 | 7.48（3.32，12.31） | 8.11（3.95，21.67） | -3.73（-4.23，-2.36） | 4.28（1.94，7.84） | -1.74（-2.11，-1.45） |
| 生存组 | 109 | 7.16±1.65 | 5.87（2.12，9.02） | 6.31（3.08，9.84） | -3.86（-4.29，-3.05） | 5.09（3.37，7.88） | -1.95（-2.21，-1.66） |
| 统计量 | t=1.217 | Z=-1.293 | Z=-1.809 | Z=-1.065 | Z=-0.879 | Z=-0.603 | |
| P值 | 0.226 | 0.196 | 0.070 | 0.287 | 0.379 | 0.547 |
注：MELD—终末期肝病模型评分；MELD-Na—终末期肝病血清钠模型评分；CTP—Child-Turcotte-Pugh评分；FIB-4—肝纤维化4因子指数；ALBI—白蛋白-胆红素评分
TIPS术后1周，死亡组的CTP、MELD、MELD-Na评分较生存组明显升高，差异具有统计学意义（均P<0.05），而二者的BioCliM、FIB-4及ALBI评分的差异无统计学意义（均P>0.05）。（表4）
经颈静脉肝内门体分流术术后患者的各项评分比较[
±s或M（Q1，Q3）]
经颈静脉肝内门体分流术术后患者的各项评分比较[±s或M（Q1，Q3）]
| 评分 | n | CTP | MELD | MELD-Na | BioCliM | FIB-4 | ALBI |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 死亡组 | 23 | 8.26±2.56 | 14.58（8.54，21.93） | 17.33（11.95，25.23） | -3.11（-4.09，-2.12） | 3.84（1.74，8.87） | -1.71（-1.93，-1.29） |
| 生存组 | 109 | 7.38±1.73 | 9.16（6.54，11.56） | 9.65（6.79，12.79） | -3.64（-3.95，-2.98） | 4.30（2.11，6.73） | -1.81（-2.10，-1.60） |
| 统计量 | t=2.036 | Z=-3.183 | Z=-4.364 | Z=-1.059 | Z=-0.213 | Z=-1.923 | |
| P值 | 0.044 | 0.001 | 0.000 | 0.290 | 0.831 | 0.055 |
注：MELD—终末期肝病模型评分；MELD-Na—终末期肝病血清钠模型评分；CTP—Child-Turcotte-Pugh评分；FIB-4—肝纤维化4因子指数；ALBI—白蛋白-胆红素评分
对于TIPS术后1周时预后评估价值，CTP、MELD、MELD-Na、ALBI评分的ROC曲线AUC分别为0.685（95%CI：0.553~0.816，P=0.006）、0.721（95%CI：0.565~0.877，P=0.001）、0.805（95%CI：0.674~0.937，P=0.000）和0.658（95%CI：0.531~0.785，P=0.020）。（图2）
根据ROC曲线和约登指数，在随访期为2年的情况下，CTP、MELD、MELD-Na及ALBI评分的最佳临界值分别为8.5、12.99、14.51和-1.52，敏感性分别为56.5%、65.2%、73.9%和47.8%，特异性分别为74.1%、82.6%、86.2%和79.8%。
失代偿期肝硬化以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，EVB和腹水是最常见并发症及死亡原因[1,2]。TIPS手术可显著降低门静脉压力，但术后引起的肝性脑病、肝功能恶化可能影响患者的预后，从而一定程度上限制了TIPS的应用[11]。很多研究者对TIPS术后患者的预后进行了研究，但尚未得出统一的结论[6,7,8,9,10,11,12]。因此寻找一种可以对TIPS的预后进行准确、客观评估的方法具有重要的临床价值。
Pateria等[13]的研究结果表明，TIPS术后患者1年内的累计死亡率为29.1%，5年累计死亡率为56.1%。本研究结果显示，失代偿期肝硬化患者TIPS术后2年内的死亡率为17.4%。既往研究结果显示，TIPS术后的生存率与年龄、肌酐水平、胆红素水平、血小板水平、自发性腹膜炎、感染性休克等因素有关[14]。本研究结果显示，年龄、术后1月发生肝性脑病是TIPS术后患者预后的独立危险因素，且年龄越高，TIPS术后发生死亡的危险越高，该结果与Bai等[6]的研究结果一致。分析其原因，一方面是由于年龄相关的肝脏储备功能下降[15]，另一方面是高龄患者往往心、肺、肾功能较差，导致术后与感染、脏器功能衰竭相关的死亡危险增加。
据报道，TIPS术后发生肝性脑病的比例为20%~50%，大部分患者发生肝性脑病出现在术后3个月内[16]。本研究中，患者在TIPS术后1月内发生肝性脑病的比例为14.1%，与既往报道数据一致[6]。TIPS手术会增加肝性脑病的发病率，主要由于人为门-体分流道的建立，使含氨有毒物质未经肝脏代谢而直接进入体循环[16,17]。TIPS术后早期反复发作肝性脑病增加大患者的远期死亡率[12]，本研究结果也显示，TIPS术后1月内发生肝性脑病患者的死亡率较未发生肝性脑病患者明显升高，达50.0%。该结果提示，临床工作中对于接受TIPS治疗的患者，术后应积极预防肝性脑病的发生，以期改善患者预后。
Young等[5]的研究结果表明，MELD、MELD-Na评价对于TIPS术后患者30 d内的死亡危险有一定的预测价值，而对于1年的死亡危险预测价值不佳。本研究结果显示，在TIPS术前进行CTP、MELD、MELD-Na、BioCliM、FIB-4、ALBI评价，不能对患者的2年内死亡危险进行预测，这与Young等的结果是一致的；而在术后1周进行的MELD、MELD-Na、CTP、ALBI评价，可用于失代偿期肝硬化患者TIPS术后2年内的死亡危险预测。Young等[5]的研究结果显示，MELD评分较MELD-Na评分能更好地预测TIPS术后患者的短期死亡危险，而本研究结果显示，MELD-Na评分在TIPS术后1周时的预测的效能最佳，此时当MELD-Na≥14.51时，患者2年内的死亡危险较高。
近年来，ALBI评分成为一个研究热点，相关研究在不同肝病患者的肝功能及预后判断上取得了一定的进展。一些研究者认为，ALBI评分与肝静脉压力梯度有很好的相关性，可用于预测肝硬化急性上消化道出血患者的病死率[18]，ALBI评分可用于不同肝病患者肝功能及预后的判断[7]。但在本研究中，ALBI评分虽能用于预测失代偿期肝硬化患者TIPS术后的死亡危险，但预测效能欠佳，原因可能与ALBI评分只包含了胆红素、白蛋白等肝脏功能指标，未包括肾功能、心脏功能等指标有关，可能需要联合其他全身指标提高其预测效能。
综上所述，高龄、术后1月发生肝性脑病是TIPS术后患者预后的独立危险因素。术后1周时，CTP、MELD、MELD-Na及ALBI评分可作为失代偿期肝硬化患者TIPS术后2年内的死亡危险预测指标，其中MELD-Na评分的预测效能较佳。临床上，对于接受TIPS治疗的失代偿期肝硬化患者，应积极防止其发生肝性脑病，尽早识别高危患者并及时进行肝移植治疗，从而改善患者的预后。由于本研究中的样本量较少且为单中心研究，尚不排除选择性偏倚对结果产生影响的可能，未来需要扩大样本量并进行多中心研究，以进一步验证结果。
所有作者均声明不存在利益冲突
