甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）是一组严重的出生缺陷，是我国最常见的有机酸代谢病^{［1, 2, 3］}。我国782万名新生儿筛查结果显示，MMA发病率为1/15 213^［2］，各地有差异，山东省高达1/3 920^［4］，浙江省为1/64 708^［5］。MMA的病因为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B₁₂）代谢障碍，根据是否合并同型半胱氨酸血症，分为单纯型MMA和MMA合并同型半胱氨酸血症（简称合并型MMA）^{［1，6, 7］}，我国合并型MMA约占70%^［1，8］。合并型MMA包括cblC、部分cblD、cblF、cblJ和部分cblX型。除cblX型为X-连锁遗传病外，其他均为常染色体隐性遗传病，其中MMACHC基因致病变异所致的cblC型MMA是最常见的类型^{［1，6, 7］}。不同患儿个体差异显著，可导致全身多系统损害，包括神经、血液、消化、肾脏、心血管、呼吸系统和眼部疾病等^{［1，6，9］}。脑积水是cblC型MMA严重神经系统并发症之一，多在新生儿期到婴儿早期发生，甚至于胎儿期即可能通过超声、MRI等检出。6.6%~25.6%的cblC型MMA患儿合并脑积水^{［8，10, 11］}。

脑积水是一种严重的结构性脑损伤，由于脑脊液循环或吸收障碍，导致脑脊液在颅内脑室系统和（或）蛛网膜下腔积聚，可引起颅内压增高及进行性脑损害，如果不能早期治疗，将引起不可逆性脑损伤，导致智力、运动障碍及视力残疾，严重时可致死^{［12, 13, 14］}。已知多种遗传和非遗传性疾病可导致脑积水，需多学科联合防控，在针对病因治疗的同时进行引流等治疗，以改善预后^{［12，14, 15］}。对于cblC型MMA合并脑积水患儿，需要在代谢干预的同时动态评估脑积水变化，必要时手术治疗，减少伤残及死亡^{［1，11，16］}。

为进一步提升cblC型MMA合并脑积水的诊断、治疗及预防策略，中国妇幼保健协会出生缺陷防治与分子遗传分会、中国优生科学协会早产与早产儿管理分会、中华预防医学会残疾预防与控制专业委员会、北京医学会罕见病分会组织多学科专家进行讨论，参考国内外的经验及指南，就cblC型MMA合并脑积水的临床表现、诊断、治疗、随访、预防及产前诊断等要点进行综合分析并达成以下共识。

脑积水多见于cblC型MMA患儿，该类患儿除MMA外，血浆或血清总同型半胱氨酸水平显著增高（多高于50.0 µmol/L）。cblC型MMA合并脑积水的患儿多见于早发型（发病年龄≤1岁）^{［10, 11, 12］}。76例cblC型MMA合并脑积水患儿的研究中，5例经新生儿筛查发现，71例为发病后临床诊断，其中早发型68例（95.8%，68/71），19例（27.9%，19/68）在新生儿期出现惊厥、呕吐、意识障碍、贫血等异常；晚发型（发病年龄>1岁）3例（4.2%，3/71）^［10］。

cblC型MMA合并脑积水属于脑脊液吸收障碍导致的交通性脑积水，机制尚不清楚，持续高同型半胱氨酸血症及低蛋氨酸血症可能导致脑积水，甲基丙二酸的直接神经毒性和氧化应激反应可能引起脑萎缩^{［10，16, 17］}。持续高同型半胱氨酸血症可直接损伤血管内皮，使动脉搏动受限，影响脑脊液的吸收，导致神经毒性、低甲基化水平和血管内皮损伤等病理损害^{［18, 19, 20］}，进而使颅内动脉血管管壁顺应性下降，影响脑脊液的弥散和重吸收，导致颅内压升高、脑室扩张^{［20, 21］}。

cblC型MMA合并脑积水患儿的病情严重，主要表现为智力、运动发育迟缓或倒退、喂养困难、呕吐、意识障碍、惊厥、眼球震颤和肌张力异常。随着颅内压增高，患儿出现前囟膨隆、“落日眼征”，头围正常或增大，常伴有视神经萎缩，严重时甚至失明^{［10, 11, 12］}。此外，cblC型MMA还常导致代谢紊乱和多系统损害，如巨幼细胞性贫血、间质性肺病、血栓性微血管病、肾功能不全、肺动脉高压、心肌病和皮肤黏膜损害等^{［1，8, 9］}。

专家共识一

对于MMA患儿，应检测血浆或血清总同型半胱氨酸，以鉴别单纯型及合并型MMA，并监测脑发育情况，早期发现合并脑积水的患儿。

cblC型MMA合并脑积水在发病原因、病理生理改变等方面都与其他原因引起的脑积水有很大差异，因此在治疗上也与其他疾病不同。cblC型MMA合并脑积水的治疗需要多学科参与，内科以针对MMA的代谢干预、康复训练和对症治疗为主，外科主要针对脑积水治疗。

1.cblC型MMA的内科治疗：钴胺素、左卡尼汀、甜菜碱等药物治疗为主要策略，可正常饮食，保证氨基酸、脂肪、碳水化合物等营养素的需求。理想的治疗目标是将血总同型半胱氨酸浓度控制在30 μmol/L以下，血游离肉碱浓度维持在30~100 μmol/L，丙酰肉碱浓度控制在5 μmol/L以下，丙酰肉碱/乙酰肉碱比值<0.3，蛋氨酸浓度维持在正常水平，尿甲基丙二酸浓度明显降低^［1，6］。部分患儿经药物治疗后脑积水可得到控制并且逐渐好转^［6，16］。

（1）钴胺素（羟钴胺、腺苷钴胺、甲钴胺、氰钴胺）：为甲基丙二酰辅酶A和同型半胱氨酸代谢相关的辅酶，补充钴胺素可以降低甲基丙二酸和同型半胱氨酸的水平。首选羟钴胺，肌肉注射为主，起始剂量1~10 mg/次，初始治疗每天1次肌肉注射，可连用5 d至2周，病情稳定后减量，根据复查后的血总同型半胱氨酸、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值及尿甲基丙二酸水平，每周1~3次肌肉注射，长期维持^{［1，6，10］}。

（2）甜菜碱：可以促进同型半胱氨酸甲基化形成蛋氨酸，常用剂量100~300 mg/（kg·d），甜菜碱的有效半衰期很短，应分2~4次口服，同时监测血总同型半胱氨酸和血浆蛋氨酸浓度^{［1，6，10］}。

（3）左卡尼汀：可促进甲基丙二酸等有机酸的代谢，剂量为30~200 mg/（kg·d），急性期可以静脉注射或肌肉注射，稳定后口服，长期维持^{［1，6，10］}。

（4）亚叶酸：不作为长期治疗药物，仅用于合并巨幼红细胞贫血患儿。常用口服剂量为3.75~15 mg/d，可分次口服^{［1，6，10］}。

（5）对症治疗：急性期以纠正代谢性酸中毒和补液治疗为主；对于合并高氨血症的患儿可给予精氨酸200~500 mg/（kg·d）、苯丁酸钠250~500 mg/（kg·d）等治疗。对于合并严重代谢性酸中毒的患儿可考虑血液净化治疗，尽快清除体内有毒代谢产物。根据患儿个体情况给予其他对症治疗，如抗感染、止惊、护肝、降血压、心肌保护和营养支持等^{［1，6, 7］}。

2. 脑积水的外科治疗：cblC型MMA引起的脑积水属于脑脊液吸收障碍所形成的交通性脑积水，目前最常用的手术方式是脑室-腹腔分流术，少数患儿经内镜三脑室底造瘘术也可能有效^{［14, 15，28］}。

（1）脑室-腹腔分流术适应证：①脑室系统扩大并伴有颅内压增高、脑功能损害等临床表现，经内科治疗改善不明显；②脑室扩张达到中-重度水平，或者脑室呈进行性扩张，甚至出现脑室旁水肿^{［14, 15，28］}。

（2）脑室-腹腔分流术禁忌证：①颅内出血急性期；②颅内感染；③头皮、颈部、胸部、腹部皮肤感染；④腹腔内感染；⑤脑脊液蛋白含量过高（>2 g/L）；⑥有凝血功能障碍并有明显出血倾向^{［14, 15，28］}。

（3）脑室-腹腔分流术方式：脑室-腹腔分流术是cblC型MMA引起脑积水患儿的首选，放置抗虹吸可调压分流泵，通过压力预设阀门控制脑脊液经分流泵从脑室单向流向腹腔。分流泵阀门压力可在体外通过压力调节器进行调节。部分品牌的分流泵为磁敏感性，如果做MRI检查，会影响设定的压力阈值，需要在检查完成后重新进行阀门压力阈值设定^{［14, 15，28］}。对于脑室明显扩张、脑皮质菲薄的重度脑积水患儿，需适度提高分流阀门的压力，以免术后大脑皮层塌陷而导致颅内出血。

（4）麻醉注意事项：避免使用氧化亚氮吸入麻醉。氧化亚氮对于cblC 型MMA患儿有潜在毒性，会消耗体内的维生素B₁₂储备，抑制蛋氨酸合成酶活性^{［29, 30］}。

3.围手术期的管理：由于常合并代谢紊乱、营养不良、免疫功能下降及手术应激，患儿术中术后有发生心力衰竭、呼吸衰竭及各种感染的风险，术前应联合遗传代谢、麻醉及重症医学多学科会诊，评估患儿情况，加强术中和术后监护，预防性应用抗生素，必要时术后转重症监护室治疗。

专家共识三

正确选择cblC型MMA合并脑积水的治疗方案。

（1）cblC型MMA的内科治疗：①稳定期以钴胺素、左卡尼汀、甜菜碱等药物治疗为主，正常饮食；②急性期以纠正代谢性酸中毒和补液治疗为主，对于合并严重代谢紊乱的患儿，可考虑血液净化治疗；③个体化对症治疗。

（2）cblC型MMA合并脑积水的外科治疗：脑室-腹腔分流术为这类患儿外科治疗的首选术式，对于少数交通性脑积水患儿可考虑经内镜三脑室底造瘘术。

对于脑室-腹腔分流术后的患儿，应密切监测营养代谢状况、生长发育及脏器功能，发现问题及时干预，常规于术后1、3、6、12个月各随访一次，以后每半年或1年随访一次。生长发育监测包括患儿体重、身长/身高、头围、前囟张力、智力及运动发育评估。营养代谢监测包括血常规、白蛋白、血氨基酸及酰基肉碱谱、总同型半胱氨酸及尿液有机酸^{［14, 15］}。

颅脑影像学检查主要采用颅脑超声、头颅CT或MRI检查，动态观察患儿的脑室系统变化及对分流装置的适应性，根据脑室变化及脑发育情况调整分流阀门的压力^{［14, 15，24］}。

专家共识四

重视cblC型MMA合并脑积水患儿的长期随访。

（1）内科随访：在术后1年内密切监测营养、代谢、体格生长及神经精神发育情况。

（2）外科随诊：监测颅脑影像学变化，根据年龄和恢复情况，于术后1、3、6、12个月各随访一次，以后每半年或1年随访一次，及时调整分流阀门压力。

MMA是可预防的遗传代谢病，通过新生儿筛查、产前诊断及遗传咨询，可有效降低本病导致的出生缺陷及死亡。

1.新生儿筛查及高危筛查：通过新生儿筛查可以在症状出现前或疾病早期发现MMA患儿，早期治疗可以避免或减少脑积水等并发症的发生。采用液相串联质谱法检测血氨基酸及酰基肉碱谱，可以检出绝大多数cblC型MMA患儿^{［1, 2］}，通过气相色谱-质谱联用分析法检测尿有机酸谱^［31］，结合血清或血浆总同型半胱氨酸和基因分析，可进一步确诊^{［1，7，10］}。随访中监测MMA患儿头围、体重、身长及智力运动发育动态，1岁内每1~3个月复诊，1岁后每3~6个月复诊，必要时采用头颅彩超、CT或MRI检查评估脑发育情况，及早发现脑积水等异常。

2.家族成员的患病风险及携带者筛查：绝大多数cblC型MMA患儿的父母为MMACHC基因杂合变异携带者，同胞有1/4的患病几率，1/2的可能性为杂合变异携带者，1/4的可能未携带致病变异。因此，患儿的父母、同胞等家族成员应进行基因筛查及代谢分析，及早发现携带者及无症状和症状早期的患者，早期干预^{［1，7，10］}。

成年cblC型MMA患者在准备生育之前，需检测配偶的MMACHC基因，若配偶未携带MMACHC基因的致病变异，则后代患病风险较低；若配偶携带MMACHC基因致病变异，则后代有50%的可能性为cblC型MMA患者，应进行产前诊断。

3. 产前诊断：cblC型MMA产前诊断的必要条件是家族中的先证者临床和（或）MMACHC基因检测已明确致病变异。通常在母亲妊娠9~14周获取胎盘绒毛，或于妊娠16~20周通过羊膜腔穿刺获取羊水，检测胎儿MMACHC基因。羊水同型半胱氨酸检测与质谱技术联合应用有助于产前诊断，若胎儿为cblC型MMA患儿，羊水中总同型半胱氨酸、甲基丙二酸、甲基枸橼酸、丙酰肉碱增高。该方法方便快捷，有助于弥补基因诊断不明的家庭先证者胎儿的产前诊断，但同时需注意羊水甲基丙二酸、甲基枸橼酸检测存在假阴性的可能^{［32, 33］}。

胚胎植入前诊断将辅助生殖与遗传诊断相结合，在先证者MMACHC基因诊断明确的基础上，父母再生育时，通过对植入前胚胎的MMACHC基因进行检测，挑选正常的胚胎移植，防止家族中cblC型MMA再发。

4.胎儿期治疗：如果胎儿确诊为cblC型MMA，母亲需在妊娠期间服用左卡尼汀及钴胺素，以保护胎儿免受有机酸造成的多系统损害。

如果母亲为cblC型MMA患者，妊娠期间需坚持规范治疗，将自身营养代谢状况控制在良好的状态，并密切监测胎儿发育情况，减少母源性MMA导致的流产、早产、胎儿畸形及脑损害^［34］。

专家共识五

应重视MMA的预防及产前诊断。

（1）积极进行MMA的新生儿筛查，对发育落后、代谢紊乱、贫血的患儿及早进行遗传代谢病筛查，争取早期诊断，早期治疗。

（2）对家族成员进行筛查，早期发现无症状或轻症患者及携带者。

（3）对于先证者基因诊断明确的家庭，母亲再次妊娠时进行产前诊断。

cblC型MMA患儿容易在新生儿期到婴儿期发生脑积水，早期诊断、早期代谢干预、积极治疗脑积水是改善预后的关键。一旦患儿出现cblC型MMA不易解释的症状、发育倒退或前囟膨隆等颅高压表现，应警惕脑积水的发生，及早进行头颅影像学检查。早期手术可以达到较好的效果。一旦出现脑萎缩，则手术效果差，预后不良。

随着临床识别能力及新生儿筛查技术的普及，MMA患儿的早期诊断率逐步提高，但仍需注意脑积水等严重并发症的防治。为进一步提升cblC型MMA合并脑积水的诊断、治疗与预防策略，来自我国51家医疗机构的儿内科、儿外科、神经外科、重症医学科、遗传科、康复科、检验科专家进行讨论，形成本共识。

（张宏武 张尧 王华 姚红新 杨艳玲 执笔）

参与本共识讨论的专家（按单位及姓名汉语拼音排序）：保定市妇幼保健院（曹会茜、顾芳）；北京大学第一医院（董慧、侯新琳、熊晖、姚红新、张宏武、张尧）；北京大学人民医院（刘玉鹏、秦炯）；长沙市妇幼保健院（贺骏）；成都市第一人民医院（董小丽）；重庆市妇幼保健院（苗静琨）；重庆医科大学附属儿童医院（郭艺、何晓燕、余朝文）；东莞市妇幼保健院（刘彦慧）；复旦大学附属儿科医院（陆炜、罗飞宏）；甘肃省妇幼保健院（郝胜菊）；赣州市妇幼保健院（刘诗贤、张峰）；广东省妇幼保健院（江剑辉）；广州市妇女儿童医疗中心（黄永兰）；海南医学院第一附属医院（顾硕）；河北医科大学第二医院（张会丰、张亚男）；河南省儿童医院（陈永兴、冯书彬、李东晓、卫海燕）；河南中医药大学第一附属医院（马丙祥、郑宏）；湖南省儿童医院（王华、吴水华）；湖南省妇幼保健院（刘静）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（罗小平、万锋）；华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（陈晓红、杜浩、刘智胜）；吉林大学白求恩第一医院（陈儇、杜红伟、梁建民、吕国悦、张一宁）；济南市第二妇幼保健院（韩炳娟）；济南市妇幼保健院（邹卉）；江西省儿童医院（杨玉）；山东大学附属儿童医院（王广宇、谢仕刚）；山东第一医科大学附属省立医院（商晓红）；山西省儿童医院（关函洲、阎亚琼）；山西医科大学第一医院（武师润）；上海交通大学医学院附属儿童医院（李嫔）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（王剑）；上海交通大学医学院附属新华医院（顾学范、韩连书、马杰、邱文娟、余永国、赵阳）；深圳市罕见病代谢组学精准医学工程中心（姜盼盼、吴莉萍、杨江涛、杨旭）；首都儿科研究所附属儿童医院（王琳）；首都医科大学附属北京儿童医院（巩纯秀、贺薷萱）；首都医科大学附属北京妇产医院（孔元原、庄太凤）；四川省妇幼保健院（罗泽民）；苏州大学附属儿童医院（冯建华、王杭州）；天津医科大学总医院（郑荣秀）；厦门大学附属第一医院（刘登礼）；厦门市妇幼保健院（陆妹）；徐州市妇幼保健院（顾茂胜、索峰）；浙江大学医学院附属第二医院（冯建华、胡未伟）；浙江大学医学院附属儿童医院（高志刚、黄新文、杨茹莱）；郑州大学第三附属医院（贾天明、杨继学、赵德华、朱登纳）；郑州大学第一附属医院（郭付有、王怀立）；中国科学院大学深圳医院（陈哲晖、吴本清）；中国人民解放军总医院第五医学中心（何玺玉）；中国人民解放军总医院第一医学中心（邹丽萍）；中国医科大学附属盛京医院（王华、于奇）；中日友好医院（李晓雯、刘怡、张知新）