2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是临床常见的慢性疾病，我国20岁以上人群T2DM发病率达11.2%，且呈逐年升高趋势^{［1, 2］}。T2DM相关并发症的发生率也较高，严重影响患者的生活质量，缩短患者的预期寿命。近年来，针对糖尿病不同机制的降糖药种类越来越多，新型降糖药不断推陈出新，为T2DM患者带来了更多的获益。随着越来越多循证医学证据的出现，糖尿病治疗的理念也随之变化，糖尿病诊疗相关指南也在不断完善和更新。从最初的强化降糖到兼顾个体化差异，再到强调代谢多因素综合管理及强调关注心血管事件，由此心血管获益的降糖药物改写了治疗路径。胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）具有改善胰岛β细胞功能的作用，有助于降低血糖，能改善多种心血管危险因素，保护大血管。胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和传统降糖药物的机制不同，由于GLP-1RA类药物在强效降糖之外还有心血管保护、肾脏保护、减重及改善脂代谢异常等作用，且低血糖风险低，在指南中的地位也越来越重要。自2005年起，全球GLP-1RA种类不断增多，从GLP-1RA日制剂到周制剂，从艾塞那肽、利拉鲁肽到度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽，直至最新的长效GLP-1RA司美格鲁肽在中国上市，开始广泛应用于临床，GLP-1RA类药物的临床应用经验也不断积累和丰富。笔者主要结合工作实践浅谈司美格鲁肽的临床应用疗效及多重获益。

降糖是各大糖尿病管理指南的核心及基石，以达到理想的糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）水平为目标^{［3, 4］}，因此，药物的降糖疗效是糖尿病领域关注的重点。全球临床研究数据显示司美格鲁肽降糖疗效突出。SUSTAIN系列研究结果显示^{［5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12］}，司美格鲁肽单药、联合一种或两种口服降糖药、联合基础胰岛素均可显著降低HbA_1c水平。SUSTAIN China研究是以中国人群为主的多国、多中心临床试验，在二甲双胍治疗效果不佳的早期糖尿病人群中证实了司美格鲁肽的疗效，在中国T2DM人群中降低HbA_1c达1.8%，HbA_1c达标率高达86.1%^［6，13］。在长效GLP-1RA的“头对头”研究中，司美格鲁肽降糖疗效优于艾塞那肽周制剂、度拉糖肽及利拉鲁肽。司美格鲁肽的降糖作用是通过多器官、多靶点作用机制实现的，显著改善β细胞功能和胰岛素抵抗，增加胰岛素的生物合成，同时抑制胰高糖素分泌^［14］；抑制肝糖输出，抑制肝内脂质合成，减少肝脂肪变性，增加肝脏胰岛素敏感性^{［15, 16］}；延缓胃排空^［17］，减少食物摄入。

心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT）显示，部分GLP-1RA可显著降低主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险。司美格鲁肽显著降低MACE风险达26%，降低非致死性卒中风险达39%^［18］。GLP-1RA的CVOT荟萃分析还显示，对于T2DM患者，无论是否合并已确诊的心血管疾病还是仅合并心血管疾病高危因素，GLP-1RA类药物均可降低远期的发生风险，即在T2DM患者中，GLP-1RA类药物对心血管病的二级预防与一级预防有效性一致。由此，国内外指南、共识一致推荐，糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）/高危因素患者使用GLP-1RA。司美格鲁肽等GLP-1RA通过多种途径抑制ASCVD发病的核心机制动脉粥样硬化，主要机制在于减少高脂饮食诱导的动脉粥样硬化斑块形成，减少动脉粥样硬化斑块脂质核心及增加纤维帽厚度（稳定斑块），下调介导动脉粥样硬化形成的基因，减轻氧化低密度脂蛋白胆固醇诱导的血管内皮损伤，抑制晚期糖基化终末产物诱导的冠状动脉平滑肌细胞改变，减轻冠状动脉支架植入后内膜增生及血管炎症，减轻相关系统性炎性反应，抑制巨噬细胞（泡沫细胞）形成，抑制血小板激活和聚集等^［19］。同时，SUSTAIN研究还证实，司美格鲁肽显著降低肾脏复合事件风险36%^［20］。

肥胖是一种慢性疾病，也是全球公共卫生的挑战。肥胖会导致胰岛素抵抗、高血压和血脂异常，与T2DM、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等并发症有关，并缩短预期寿命。T2DM患者中肥胖和超重的比例超过50%，因此，超重和肥胖的T2DM患者在治疗过程中有明确的减重需求。SUSTAIN China研究证实：中国人群中，司美格鲁肽显著减重达4.0 kg，复合达标率（HbA_1c<7%且无严重或确证性低血糖且无体重增加的患者比例）高达79.2%，且司美格鲁肽治疗30周后显著缩小T2DM患者腰围^［13］。真实世界研究数据也显示，曾经采用其他GLP-1RA类药物治疗过的T2DM患者改为司美格鲁肽12个月后，HbA_1c和体重均显著进一步下降。

司美格鲁肽的葡萄糖浓度依赖性降糖机制使得其低血糖发生风险低。生理状态下的胰岛素触发途径为，血葡萄糖浓度升高时，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白-2进入β细胞内，通过三羧酸循环代谢产生ATP；ATP/ADP比例升高使钾离子通道关闭和钙离子通道开放，促使含有胰岛素的囊泡胞吐释放胰岛素^{［21, 22］}。GLP-1RA与β细胞上的GLP-1受体结合，激活腺苷酸环化酶，使环磷酸腺苷水平升高，增强钙离子促进的胰岛素囊泡胞吐的作用，从而放大原有的触发途径^{［23, 24］}。因此，GLP-1RA具有葡萄糖浓度依赖性降糖机制。SUSTAIN 1研究显示，司美格鲁肽单药治疗的受试者中均未观察到严重低血糖事件的发生。

在我们的临床工作中，笔者也深有体会，有些应用其他GLP-1RA制剂治疗的肥胖T2DM患者，HbA_1c未达标，体重下降不显著，患者迫切需要减重、降糖，转换为司美格鲁肽治疗后取得很好的疗效。患者的主要不良反应是胃肠道反应，可以耐受，患者依从性好，满意度高。

综上，司美格鲁肽等GLP-1RA在强效降糖之外，还显示出显著的心血管保护、肾脏保护、减重及改善脂代谢异常的作用，且低血糖风险低，随着临床循证医学证据的积累，在糖尿病治疗中应用地位逐渐提升。2022版美国糖尿病学会指南推荐将GLP-1RA作为合并ASCVD/高危因素患者的一线治疗选择。司美格鲁肽在我国应用时间尚短，还需要积累更多的临床经验并进行机制方面的研究，以便更好的促进临床应用，造福患者。