胶质瘤是神经系统最常见的神经上皮组织肿瘤，由于肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）的异质性，胶质瘤很容易进展和复发，导致患者预后极差。热休克蛋白47（HSP47）是由位于11q13.5号染色体上的SERPINH1基因编码，该区域是人类癌症中扩增最频繁的区域之一。抑制HSP47的结合被认为是阻止胶原沉积和细胞外基质（ECM）重塑的有效策略^[1,2,3]。有趣的是，HSP47和胶原蛋白之间的相互作用并不依赖三磷酸腺苷（ATP），而是取决于二者所处周围环境的酸碱度（pH），正常细胞质及细胞器内不同的pH值或异常细胞质及细胞器（如肿瘤细胞及其细胞器）内不同的pH值的变化，决定了HSP47能否发挥分子伴侣的作用和完成HSP47循环，或打破HSP47循环，从而使得HSP47发生了逃离，这种变化可能参与了肿瘤的转移和侵袭过程中肿瘤细胞的迁移^[4,5]。HSP47已被证明作为免疫抗原而被自然杀伤（NK）细胞和T淋巴细胞识别，可能成为免疫治疗的一个新靶标^[6]。HSP47过表达和突变参与了多种颅外肿瘤的发生、发展^{[7,8,9,10,11]}。虽然HSP47在大脑中的丰度较低，但研究发现，其在脑组织的过表达与某些肿瘤有关。胶质瘤中，HSP47在诱发细胞毒性T细胞（CTL）效应、促进血管生成、增殖和浸润以及干细胞的存活等方面有着重要的作用^{[6,12,13,14,15,16,17]}。

HSP47作为胶原蛋白的特异性分子伴侣，在生理条件下，参与了胶原蛋白的转运、折叠和成熟，对维持ECM的结构和功能尤为重要^[18]。由于HSP47分子伴侣作用的发挥依赖pH，在中性环境中HSP47与前胶原蛋白瞬时结合形成复合物，而在偏酸性环境中这种复合物将会自动解离，而内质网的碱性环境和顺式高尔基体或内质网-高尔基体中间隔室（ERGIC）的偏酸性环境刚好给HSP47发挥分子伴侣作用提供了合适的pH，解离后的HSP47将在RDEL的作用下返回内质网，形成了HSP47循环^[4,19]。HSP47与前胶原短暂的相互作用，是胶原蛋白正常折叠和分泌所必需的，因此，抑制HSP47的结合被认为是阻止胶原沉积和ECM重塑的有效策略^[1,2,3]。虽然目前普遍认为肿瘤是由肿瘤干细胞驱动的，但最近研究表明，肿瘤间质（TME）也发挥了重要作用，ECM作为TME中的重要组成部分，其结构的重塑和功能的紊乱与很多肿瘤密切相关^[20]。

此外，在胚胎发育过程中HSP47与新生的胶原蛋白分子特异性结合和折叠，对于神经板发育过程中基底膜的形成、ECM和神经嵴的迁移至关重要。已有研究表明，HSP可由热休克因子（HSF）激活，在神经外胚层分化过程中，HSF在神经外胚层的表达量明显增高，尤其是在形成前脑、中脑和后脑的神经外胚层区域，使得HSP高构成性表达，这对脑组织的形成和发育至关重要^[21]。

HSP47在正常脑组织中几乎不表达，但是在脑胶质瘤及其细胞株（如U251和U87）中过表达，并与预后呈负相关，此外，其表达量与胶质瘤的分级相关，胶质母细胞瘤（GBM）HSP47表达显著高于低级别胶质瘤（LGG）^[14,16,22]。GBM是一种侵袭性脑肿瘤，其生长被认为是由胶质瘤干细胞样细胞（GSC）驱动的。通过流式细胞仪分析，在过表达HSP47的胶质瘤组织中GSC也显著增加^[15]。与其他肿瘤起始细胞一样，GSC比分化的胶质瘤细胞表达更高水平的转化生长因子β（TGF-β）和白血病抑制因子（LIF），TGF-β虽然可以显著抑制星形胶质细胞的增殖，但却是胶质瘤的促癌基因，TGF-β诱导LIF的表达，依赖于活化的Smad复合物和LIF启动子的结合，进而激活JAK-STAT信号，促进GSC自我更新，并抑制其分化，最为重要的是，TGF-β的这种作用并不会对正常脑细胞产生作用^[23,24]，因此，TGF-β对GSC的作用是胶质瘤细胞特有的。HSP47通过TGF-β通路与ECM相关基因共表达（如CD44、COL4A2和FN1等），而CD44在胶质瘤的发生和干性特征中具有重要作用^[15]。因此，阻断TGF-β通路不仅可以阻断LIF-JAK-STAT信号通路，抑制GCS的自我更新，还可以抑制HSP47诱导的肿瘤发生和干性特征。因此，HSP47不仅在胶质瘤及其细胞株中高表达，还促进了GSC的显著增加。

HSP47作为构成TME的重要组成部分，参与胶质瘤血管的形成，HSP47在胶质瘤所有新生血管的亚型中均有表达，但是在正常脑组织血管中不表达^[14]。有趣的是，胶质瘤血管中的HSP47表达也与胶质瘤等级相关。此外，对HSP47沉默后发现，胶质瘤的血管生成也受到抑制，在胶质瘤细胞株（A172和SHG66）中，敲除HSP47后，血管生成相关基因（如VEGFR2、CD31、PLC等）的表达也下降，胶质瘤血管的生成受到显著抑制，相反，HSP47的过表达也增加HIF1α、PLCγ、ERK1/2和Src的表达，因此，HSP47可能通过HIF1α-VEGFR2-PLCγ-ERK1/2信号转导通路促进胶质瘤血管生成^[12]。GBM与LGG的血管异常虽然和正常血管不同，但是二者导致血管异常的基因表达模式也有所区别。GBM的血管异常基因表达包括血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β₂（TGF-β₂）和多效蛋白（PTN）的过表达^{[25,26,27,28]}。IDH野生型LGG表现出不同于GBM和IDH突变型LGG的特异性血管生成相关基因表达模式，由于TGF-β、VEGF和低氧信号通路的表达增强，使得血管生成素2（ANGPT2）和HSP47高表达，参与内皮细胞迁移和TME中ECM重构^[17]。

HSP47在胶质瘤组织和细胞株中过表达，与胶质瘤的增殖、迁移和侵袭密切相关，最终导致了HSP47高表达的胶质瘤患者预后不良。在胶质瘤细胞株中，敲低HSP47的表达后，胶质瘤细胞的生长显著降低，表明HSP47敲低可显著抑制胶质瘤细胞在体外的增殖。在体外胶质瘤细胞模型中，敲低HSP47可抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，同样，在体内小鼠模型中，稳定敲低HSP47不仅可抑制胶质瘤的生长还可诱导体内胶质瘤细胞凋亡^[16]。此外，HSP47的过表达与胶质瘤的形成密切相关^[15]。

HSP47的过表达对胶质瘤的影响还受到转录后的调控。miR-29a可直接识别HSP47的3'-UTR端，在被miR-29a转染的U87细胞株中，miR-29a的过表达显著抑制HSP47的表达，而敲低miR-29a后则显著增加HSP47的表达^[16]。因此，HSP47的表达受到转录后miR-29a的调控，并进一步影响胶质瘤的增殖、迁移和侵袭。

众所周知，GSC不仅导致对胶质瘤放化疗的抵抗，还与胶质瘤的复发和侵袭密切相关。在胶质瘤中，HSP47和CD44往往共表达，在HSP47过表达的胶质瘤组织中，CD44高表达可以显著增强GSC的表型，并促进肿瘤的侵袭^[15,29]。此外，CD44过表达的细胞往往集中在肿瘤血管周围的小生境中，同时，这种小生境中富含胶质瘤起始细胞（GIC）^[30]。HSP47和CD44在胶质瘤中的共表达及其作用，表明HSP47的过表达与胶质瘤的侵袭紧密相关。

已有研究表明，HSP本身具有抗原性，或作为抗原提呈过程中的辅助分子而发挥作用。此外，HSP还可以通过CD91与其他抗原提呈细胞相互作用，从而导致MHC重新提呈HSP结合肽、NF-κB转位到细胞核以及促进树突细胞（DC）的成熟，因此，HSP在抗原提呈细胞的活化和抗原提呈过程中肽的伴随作用等方面起着重要作用^[31]。

有研究表明，HSP47已经作为一种新型的胶质细胞蛋白抗原，足够量的HSP47可诱导CTL的毒性反应，激活胶质瘤的免疫，并显著改善患者的预后^[7]。但是，要激活CTL的反应，必须要增加HSP47的表达，这与HSP47的表达与预后之间的负相关的研究结果刚好相反，可能的原因是免疫"疲劳"^[6,32]，但是这种"疲劳"状态在特定情况下可以逆转，如程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA-4），使得免疫激活或正常化^[33]。由于CTL与HSP47的反应对GBM形成了良好的临床预后，因此，对HSP47作为一种新型抗原的研究，或许可以诱发或增强CTL反应，导致肿瘤免疫反应的激活或正常化，可能为胶质瘤的免疫治疗提供新的方法。

由于HSP47在正常脑组织血管中不表达，但是在胶质瘤新生血管的所有亚型中均表达^[14]。在一项研究胶质瘤小鼠体内模型中，敲除HSP47后发现胶质瘤血管的基底膜被破坏，Ⅳ型胶原（基底膜的主要成分）的数量也明显减少^[18]，而基底膜是血脑屏障组织学构成的重要结构^[34]，因此，HSP47参与了胶质瘤血管基底膜的形成。胶质瘤对化疗、免疫治疗、靶向治疗的抵抗或耐受可能的原因是肿瘤特殊的血管系统导致血脑屏障结构和功能的异常引起的。因此，对胶质瘤治疗抵抗的部分原因可能是由于HSP47的过表达所致。

尽管胶质瘤的治疗方式有了很大的提升，但是由于胶质瘤细胞和TME极高的特异性，以及手术物理减瘤的缺陷，导致胶质瘤的预后仍不令人满意。HSP47在胶质瘤中差异表达，并与胶质瘤的分级和预后相关。HSP47作为胶原蛋白特异性的分子伴侣，参与了TME中ECM的重塑，促进胶质瘤血管生成、增殖、迁移和侵袭，并作为一种新型的胶质瘤抗原，激活胶质瘤的免疫反应。虽然HSP47受到miR-29a的转录后调控，但是甲基化状态、长链非编码RNA等转录后调控对HSP47表达的调节仍有待于进一步研究。更重要的是，HSP47参与胶质瘤血管基底膜的形成，改变了血脑屏障结构，可能是导致对胶质瘤治疗产生抵抗或耐受的原因。HSP47在胶质瘤中的这些作用需进一步探索其具体机制和相关通路，基于HSP47的免疫原性和可能抵抗胶质瘤的治疗还需要前瞻性的研究来明确其具体机制。不断探索关于HSP47的靶向研究，发挥其免疫原性作用，改变血脑屏障对胶质瘤治疗的屏障作用，从而更好地发挥HSP47的在胶质瘤以及颅外疾病中的治疗潜力。