近20年来，世界卫生组织（WHO）对垂体腺瘤的分类有三次更新，2004版^［1］、2017版^［2］、2022版^［3］，其命名也从垂体腺瘤（pituitary adenoma）正式进入了垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）的时代^［4］。2018年本课题组曾组稿对2017版WHO的PitNETs分类进行解读，并阐述其对临床的指导意义^{［5, 6, 7, 8, 9］}。2022新版WHO PitNETs分类（简称2022版），是基于肿瘤细胞谱系、细胞类型、所产生的激素以及其他辅助特征，进行详细组织学分类^［10］。

新分类中，垂体前叶肿瘤包括分化良好的腺垂体肿瘤，现在被分类为PitNETs，垂体母细胞瘤（pituitary blastoma）和两种类型的颅咽管瘤。垂体后叶肿瘤属于垂体细胞肿瘤家族，包括传统的垂体细胞瘤、嗜酸细胞型（既往称为梭形细胞嗜酸细胞瘤）、颗粒细胞型（既往称为颗粒细胞瘤）和室管膜型（既往称为鞍区室管膜瘤）。具有下丘脑神经元分化的肿瘤根据细胞大小分别分为神经节细胞瘤（gangliocytomas）和神经细胞瘤（neurocytomas）。本文主要针对最新2022版的PitNETs分类，阐述其给临床带来的启示和意义。

正常腺垂体由三个谱系共六类腺细胞构成：PIT1细胞谱系来源的生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞；TPIT细胞谱系来源的促肾上腺皮质激素细胞和SF1细胞谱系来源的促性腺激素细胞（包括促卵泡生长激素细胞和促黄体生成素细胞）。PIT1、TPIT和SF1谱系定义的PitNETs类型和亚型具有明显的形态学、分子学和临床差异。因此，该三个垂体转录因子，还包括辅助的锌指转录调控蛋白的GATA家族成员（GATA3）和雌激素受体α（ERα）因子，在临床常规免疫组化中被反复强调和认可。

2022版的PitNETs分类，共计四大类，包括PIT1谱系、TPIT谱系、SF1谱系和无明确细胞谱系PitNETs；十二种PitNETs亚型，其中生长激素细胞、泌乳素细胞、促肾上腺皮质激素细胞有致密颗粒性和稀疏颗粒性的亚型，而促甲状腺激素细胞和促性腺激素细胞PitNETs没有亚型（表1）。与2017版相对比，有几个显著的变化：（1）与WHO 2017年的分类不同，嗜酸细胞干细胞型（原归入泌乳素细胞腺瘤）和泌乳素生长激素细胞瘤、混合性泌乳-生长激素细胞瘤（两者原归入生长激素细胞腺瘤），它们都属于PIT1谱系来源，在2022版中均作为一个独立的PitNETs类型，从原先的类型中分离出来，在诊断中以免疫组化GH和PRL表达优势予以区分，诊断的客观性和一致性明显增加。（2）2017年WHO分类中引入的多激素PIT1阳性腺瘤，被临床病理学表现截然不同的两种PitNETs类型所取代：未成熟PIT1谱系肿瘤（即既往称为沉默亚型3型肿瘤）和成熟多激素PIT1谱系肿瘤。（3）对于垂体促肾上腺皮质激素细胞PitNETs，2022版建议那些术中肿瘤不明确但术后缓解的库欣病患者，评估非肿瘤区域的腺垂体是否有Crooke透明样改变十分重要。此外，在临床症状不明显、仅有生化指标异常的病例中，非肿瘤区域的腺垂体是否有Crooke透明样改变、角蛋白（CAM5.2）的环周阳性表达方式及其他免疫标记（TPIT、ACTH及p27）和特殊染色（PAS）的评估十分有必要。（4）为避免与其他部位诊断名称“神经内分泌癌”相混淆，提倡用“转移性PitNET”来取代之前的“垂体癌”。因此，2022版中不再有“垂体癌”这个概念。“神经内分泌瘤”这一诊断术语虽然在名称上与其他器官保持了一致，但并不遵从其他部位“神经内分泌肿瘤”依据“Ki-67指数、核分裂和坏死”病理分级的诊断标准。（5）临床所谓“无功能腺瘤（non-functioning）”对应的不是一种疾病的病理诊断名称，而是一组临床无功能、以视野缺损和（或）头痛为主诉的症候群。其对应疾病的最常见的病理诊断是促性腺激素细胞瘤，占临床上无功能PitNETs的70%~75%；第二个最常见的临床静默性PitNETs起源于促肾上腺皮质激素细胞，包括致密颗粒型或稀疏颗粒型。本课题组最近的研究也提示，静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤占临床无功能的28%^［11］。（6）零细胞（null cell）PitNETs中不仅垂体激素完全没有表达，而且转录因子PIT1、TPIT、SF1和GATA3也完全没有染色。随着转录子免疫染色作为常规病理诊断辅助手段，这一类型PitNETs变得越来越罕见，只占PitNETs的1%^［12］。

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表1

WHO垂体神经内分泌肿瘤分类2022版与2017版的比较

表1

WHO垂体神经内分泌肿瘤分类2022版与2017版的比较

PitNET类型	2022版分类和免疫表型		2017版分类和免疫表型
	分类	免疫表型	分类	免疫表型
PIT1谱系	生长激素细胞瘤		生长激素细胞腺瘤
	致密颗粒型生长激素细胞瘤	GH，α-亚基	致密颗粒型生长激素细胞腺瘤b	GH±PRL±α-亚基
		LMWCK：核周		LMWCK：核周或弥漫
	稀疏颗粒型生长激素细胞瘤	GH	稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤	GH±PRL
		LMWCK：纤维小体>70%		LMWCK：点状（纤维小体）
	泌乳生长激素细胞瘤	GH，PRL，α-亚基	泌乳生长激素细胞腺瘤	GH+PRL（在相同细胞）±α-亚基
	混合性泌乳-生长激素细胞瘤	GH±α-亚基；PRL	混合性泌乳-生长激素细胞腺瘤	GH+PRL（在不同细胞）±α-亚基
	泌乳激素细胞瘤		泌乳激素细胞腺瘤
	稀疏颗粒型泌乳激素细胞瘤	PRL（核旁点状）	稀疏颗粒型泌乳激素细胞腺瘤	PRL
	致密颗粒型泌乳激素细胞瘤	PRL（胞浆弥漫）	致密颗粒型泌乳激素细胞腺瘤	PRL
	嗜酸性干细胞瘤	PRL，GH（局灶且不稳定）	嗜酸性干细胞腺瘤	PRL，GH（局灶且不稳定）
		LMWCK：点状散在纤维小体		LMWCK：点状（纤维小体）
	促甲状腺激素细胞瘤	β-TSH，α-亚基	促甲状腺激素细胞腺瘤	β-TSH，α-亚基
	成熟多激素PIT1谱系肿瘤a	GH，PRL，β-TSH，α-亚基 LMWCK：核周	多激素PIT1阳性腺瘤（以前称 为静止性第三亚型腺瘤）	GH，PRL，β-TSH±α-亚基
	未成熟PIT1谱系肿瘤a	没有激素染色或GH，PRL，β-TSH，α-亚基	具有不常见的免疫组化组合的 腺瘤	不同组合：ACTH/GH，ACTH/PRL
TPIT谱系	促肾上腺皮质激素细胞瘤		促肾上腺皮质激素细胞腺瘤
	致密颗粒型促肾上腺皮质激素 细胞瘤	ACTH，LMWCK：强且弥漫	致密颗粒型促肾上腺皮质激素 细胞腺瘤	ACTH，LMWCK：弥漫
	稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素 细胞瘤	ACTH，LMWCK：可变（经常是弥漫）	稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素 细胞腺瘤	ACTH，LMWCK：弥漫
	Crooke细胞瘤	ACTH，LMWCK：核周环状	Crooke细胞腺瘤	ACTH，LMWCK：环状
SF1谱系	促性腺激素细胞瘤a	β-FSH，β-LH，α-亚基，或者没有	促性腺激素细胞腺瘤
			稀疏颗粒型促性腺激素腺瘤a	β-FSH，β-LH，α-亚基（不同组合）
无明确细胞谱系	零细胞瘤	无	零细胞腺瘤	无
	多激素细胞瘤	多种组合	多激素细胞腺瘤
			双激素细胞腺瘤	PRL和ACTH常见
			同时具有两种不同激素细胞型 腺瘤

注：PitNET 为垂体神经内分泌肿瘤；PIT1为垂体特异POU类同源结构域转录因子1；TPIT为T-box家族成员TBX19；SF1为类固醇生成因子1；GH为垂体生长激素；LMWCK为低分子量CK；PRL为催乳素；β-TSH 为促甲状腺素β；ACTH为促肾上腺皮质激素；β-LH为促黄体生成素；^a特定的肿瘤实体被称为肿瘤“类型”，而变异则被认为是“亚型”；^b转录因子GATA3或者GATA2是类似的，与一些可用的抗血清具有交叉反应性

在2017版中，明确提出五种高危垂体瘤（high-risk pituitary adenomas）^［13］，即稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、多激素PIT-1阳性腺瘤、静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和男性泌乳素细胞大腺瘤。这些类型的肿瘤具有侵袭性高、无病生存时间低及复发率高的特点。

但是在2022版中，不再有“高风险腺瘤”这一提法，Ki-67对于肿瘤生物学行为的提示作用进一步弱化，而是强调细胞谱系分类及进一步的亚型分类对于疾病预后判断的指导上。比如，生长激素细胞PitNETs中，稀疏颗粒型对比致密颗粒型，前者通常为大腺瘤，更具侵袭性，对药物的治疗反应差，预后也更差^［14］。类似的情况比如稀疏颗粒型肾上腺皮质激素细胞瘤、致密颗粒型泌乳素细胞瘤、Crooke细胞瘤均具有较强的侵袭性。另外，未成熟的PIT1谱系肿瘤无论其临床表现如何，都具有侵袭特点。而在临床无功能腺瘤中，静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤和无功能未成熟PIT1细胞谱系肿瘤，比更常见的静默性促性腺激素细胞肿瘤更具侵袭性。

2022版中，特别强调了病理诊断中低分子角蛋白、激素及转录子检测的重要性。所有的PitNETs都至少对三个主要转录因子PIT1、TPIT和SF1进行染色；理想情况下，还应该包括ERα和GATA3（2017版本中涉及GATA2）。激素的染色应包括ACTH、GH、PRL、βTSH、βFSH、βLH和糖蛋白激素α亚基（αSU）。由于明确肿瘤亚型的重要性，角蛋白应用最广泛的抗体是CAM5.2，其他抗体包括AE1/AE3和CK18，其组化结果显得非常重要^［15］。尽管如此，仍有一些诊断标准需要被进一步明确，比如当Crooke细胞数占所有肿瘤细胞多少时可以归为Crooke细胞瘤？

更为遗憾的是，一些重要预测因子并没有被新版的分类所重视，比如多巴胺受体激动剂的靶点DRD2和DRD5，生长抑素类似物的靶点SSTR2和SSTR5，以及在一些难治垂体瘤中使用的替莫唑胺相关指标MGMT和MSH6等。另外，随着PitNETs中一些关键突变基因的发现，像ACTH细胞瘤的USP8、泌乳素细胞瘤的SF3B1、以及GH细胞瘤的GNAS1和AIP突变，并没有作为分子层面的一个亚类分类指标写入到新版分类中^［16］。最后，目前为止尚没有很好的PitNETs分级和分期系统，尤其是结合影像学的特征来指导临床预后的判定。

总之，新版PitNETs分类中，强调各单位需要加强PitNETs病理的检测技术，进行认真分类型、分亚型。很显然，具有充足证据、准确的病理解读是判断临床治疗路径和预后的关键。