胰岛素抵抗（IR）作为2型糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、高血压、冠心病等多种代谢性疾病的共同危险因素，其病因及发生机制复杂，但随着新药及作用靶点的不断深入研究，对IR的认识进一步加深。该文通过对IR的病因、危害、诊断、治疗策略等进行阐述，旨在加强对IR的新认识，强化干预与管理力度，为以IR为基础的多种疾病的防治提供更多的理论依据。
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随着糖尿病患病人数的不断上升，胰岛β细胞功能障碍已不足以解释目前的流行趋势。研究发现，对于中国甚至其他东亚国家来说，与β细胞功能障碍相比，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与糖尿病风险更相关，且此相关性在肥胖人群中更显著［1, 2］；此外，IR会导致胰岛β细胞功能障碍［3］，同时增加糖尿病并发症和合并症风险［4］。总之，IR研究的重要性已不容忽视。我们旨在加强对于IR的新认识，结合国内外的最新研究进展，从机制出发，以解决临床问题为导向，在参考相关指南和查阅文献的基础上，结合目前临床实践中的常见问题与困惑，推动IR的规范化筛查与诊治，帮助患者得以早期发现、正确诊断、精准治疗、改善预后。
IR是指机体在稳态条件下，胰岛素靶器官或组织（如骨骼肌、肝脏和脂肪组织等）对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，使胰岛素对葡萄糖摄取和利用的效率低于正常水平的一种复杂状态。其常伴随着高胰岛素血症的发生，参与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、代谢综合征（metabolic syndrome，MS）等多种疾病的发生发展，随着全球肥胖率的增加，IR的发病率也大幅上升，如2003年7月至2014年5月中国重庆多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）女性中IR患病率为56.3%［5］，2016年至2021年东南亚IR的总体患病率已达44.3%［6］，IR的患病率和疾病负担迅速增加，对于IR的早期发现与诊治已刻不容缓。值得注意的是，IR并非完全为病理状态，正常人特定的生理条件下也会存在，如青春期、妊娠中后期、长期服用噻嗪类利尿剂的老年人等，临床医师需要根据患者具体临床表现加以鉴别。
在临床上，我们要学会识别特殊类型的IR，以免误诊、漏诊，主要包括以下几种特殊类型的IR。
1.A型胰岛素抵抗综合征：其为单基因遗传胰岛素受体病，因胰岛素受体（insulin receptor，INSR）基因突变影响胰岛素与INSR结合，主要表现为严重IR、高雄激素血症、黑棘皮病，可伴PCOS表现，青少年女性多见。
2.B型胰岛素抵抗综合征：其是由于体内存在胰岛素受体抗体而引起，是一种罕见的自身免疫疾病，常表现为高血糖、严重的IR和黑棘皮病，多见于中年女性，目前无有效的治疗方法，预后较差。
3.C型胰岛素抵抗综合征：其是一种新的极度IR，以持续性高血糖、低免疫反应性胰岛素、极度IR、高胰岛素自身抗体、高总胰岛素为特征，临床常表现为极度IR伴酮症酸中毒［7］。
4.脑IR：由于外周IR的代谢紊乱会诱导神经元氧化应激及脑组织中神经酰胺的积累，使大脑对胰岛素的敏感性降低，可表现为神经突起生长的改变、神经可塑性受损以及神经递质释放和摄取的紊乱，导致大脑或外周新陈代谢的调节能力受损、认知和情绪功能障碍［8］。
此外，还有脂肪萎缩性IR和1型糖尿病的IR，我们均要加以识别。
根据IR的定义，我们可以发现IR的发生与胰岛素和胰岛素信号传导密切相关。进食后，胰岛β细胞分泌胰岛素促进合成代谢，抑制分解代谢。在糖代谢过程中，胰岛素刺激骨骼肌、脂肪等组织摄取葡萄糖，进而促进肝脏、骨骼肌、脂肪组织中糖原和脂质的合成。胰岛素信号传导始于胰岛素与INSR结合，由胰岛素受体酪氨酸激酶（insulin receptor tyrosine kinase，IRTK）介导，通过IRTK酪氨酸残基的自磷酸化，激活胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）等蛋白，最终作用于骨骼肌、肝脏和脂肪等组织［9］。IR是遗传和环境因素共同作用的结果，近年来针对IR的机制主要包括以下方面的研究。
1.近端胰岛素信号转导缺陷：胰岛素信号转导的近端部分代表核心的经典信号通路，包括INSR、IRS、磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB或AKT），与细胞应激有关。早期有研究认为，INSR功能受损、受体结构异常或数量的变化影响胰岛素与受体的结合可能是导致IR的主要原因，然而在大鼠脂肪细胞中进行的胰岛素结合研究表明，只需要2.4%的INSR就能实现全面的生物反应，这表明肌肉、脂肪和肝脏细胞等通常拥有大量的INSR，即“备用受体假说”［10］，这就是INSR缺陷不太可能导致IR的原因，即适度减少INSR的数量只会降低胰岛素敏感性，而不会降低最大反应。也有人认为IR是由于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化和抑制IRS蛋白功能的负反馈通路所致［11］，但随后的研究发现，AKT磷酸化缺陷仍然足以发出正常的胰岛素信号［12］，近端信号成分磷酸化的变化可能导致对胰岛素的不敏感，但不太可能导致胰岛素反应性降低。综上，胰岛素近端信号传导在IR中保持完整，而远端传导缺陷才可能是IR的潜在原因，即功能失调的近端信号传导很可能是IR的结果而不是原因，有力地驳斥了胰岛素受体前缺陷、受体缺陷等近端胰岛素信号的单一缺陷是IR的主要原因这一观点。
2.葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）易位缺陷：胰岛素信号转导的远端部分是指与胰岛素的各种生理功能密切相关的AKT底物，包括TBC1域家族成员4、糖原合酶激酶3和磷酸二酯酶3B等。AKT是胰岛素信号通路中的一个关键节点，它有100多种底物，通过参与多种生物学过程介导胰岛素的大部分生理代谢。导致IR的远端缺陷主要包括GLUT4的表达减少、易位受阻、活性降低及糖原合酶激酶3的表达和活性异常等，其中GLUT4的易位缺陷至关重要。
GLUT4易位是进行葡萄糖摄取的基础，肌肉和脂肪细胞在运动和胰岛素刺激下将GLUT4从GLUT4储存囊泡（GLUT4 storage vesicle，GSV）移位到细胞表面，迅速增加质膜上的GLUT4水平，从而增加葡萄糖摄取。AKT在胰岛素调节的GLUT4易位中发挥重要作用，通过磷酸化的TBC1域家族成员4控制GSV与质膜的对接和融合，GLUT4转运缺陷可能涉及GLUT4的直接修饰如羰基化或与GLUT4相关蛋白质的缺陷。值得注意的是，蛋白质羰基化与过氧化氢的产生、脂质过氧化和IR有关，这将IR的病理机制、细胞应激和葡萄糖摄取缺陷有机联系起来［13］。总之，胰岛素依赖的GLUT4易位缺陷是导致肌肉和脂肪细胞IR的主要病变。
血浆游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）产生过多，超过了固有脂肪组织如皮下脂肪组织、内脏脂肪组织的存储能力，导致脂肪大量积聚于肝脏、骨骼肌、胰腺、心肌等非脂肪组织，形成异位脂质沉积［14］。脂肪组织可以通过肥大或增殖来增加其质量，从而导致小脂肪细胞的数量增加。病理性脂肪组织在营养过剩条件下的扩张性，特别是其通过肥大的扩张性，已作为IR的可能原因而受到广泛关注。脂肪细胞肥大也被认为是通过募集巨噬细胞进入组织而引起炎症，导致组织纤维化，减少脂肪储存能力，并导致肌肉和肝脏中促进IR的因子分泌。同时，因为脂肪生成与血管生成有着复杂的联系，脂肪组织中新血管的形成缺陷也被认为是全身性IR的重要因素。此外，正常脂肪生成的缺陷可能会导致米色脂肪细胞的产生受损，而米色脂肪细胞具有通过产热增加FFA氧化的能力，这可能进一步导致循环中FFA水平的升高，同时脂肪酸代谢产物二酰甘油（diacylglycerol，DAG）、神经酰胺、酰基肉碱等通过抑制胰岛素信号传导和葡萄糖转运易位，在肌肉、脂肪细胞和肝脏中积累，继而导致血清FFA水平升高，形成了DAG/蛋白激酶C、神经酰胺/AKT、酰基肉碱/活性氧（reactive oxygen species，ROS）轴等假说［15］。脂肪组织储脂能力下降是异位脂质沉积形成IR的主要原因。
1.瘦素、脂联素：瘦素作为调节能量代谢的重要脂肪因子，作用于下丘脑的代谢调节中枢，来协调全身的能量代谢，从而抑制摄食并增加能量消耗，在脂肪组织与胰岛β细胞之间建立一个负反馈调节机制，瘦素缺乏会导致肥胖、循环中胰岛素和IR水平过高［16］。另一种突出的脂肪因子（脂联素）与在肝脏和骨骼肌中特异性表达的两个受体（脂联素受体1和脂联素受体2）结合，通过激活单磷酸腺苷蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）来调节胰岛素敏感性，并通过增强线粒体脂质氧化来调节神经酰胺，逆转或防止IR［17］。
2.支链氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）：其包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，作为信号分子，通过雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等信号通路调节葡萄糖、脂质和蛋白质合成，在调节能量稳态、新陈代谢、肠道健康、免疫力和疾病中起着关键作用。BCAA及其衍生物的代谢失调激活雷帕霉素靶蛋白复合物1，促进线粒体功能障碍和胰岛素信号传导的解偶联，还会通过生成缬氨酸代谢物3-羟基异丁酸酯来促进脂质代谢失调和胰岛素作用受损［18］，导致IR和其他代谢紊乱。
3.维生素D（vitamin D，VD）：VD参与维持ROS、Ca2+的正常水平，通过结合1，25（OH）2D3、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统来改善胰岛素敏感性，并激活过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）-δ，其是改善胰岛素分泌的潜在调节剂。VD还可以维持胰岛β细胞功能，调节线粒体功能和糖脂代谢，参与脂肪的发生，并通过调节脂联素和瘦素等脂肪因子分泌来减少IR相关的炎症［19］。总之，VD缺乏是加速IR形成的因素之一。
线粒体功能障碍包括线粒体基因表达降低、线粒体数量减少、线粒体形态异常、线粒体氧化酶水平降低以及ATP合成降低等，NAT2、SLC16A11等基因的遗传改变，运动、饮食和压力等环境因素［20］，衰老，ROS的增加以及线粒体生物发生的减少都会影响线粒体功能，而线粒体功能障碍反过来又会产生更多的ROS和脂质代谢物，并导致β氧化和ATP产生减少，影响胰岛素分泌和胰岛素作用，并通过产生过量的ROS直接或间接地损害胰岛素信号传导［21］。线粒体内的这些变化还可能导致线粒体膜通透性转换孔的打开，使线粒体内成分发生损耗，从而抑制胞浆中的胰岛素作用，发生IR。同时，当脂质代谢增加时，还原当量供过于求，给线粒体呼吸链的电子传输机制带来了压力负担，这必然会导致自由电子的产生，从而增加ROS的产生。显然，线粒体功能障碍导致IR和ROS，而ROS又与IR互为因果。
肠道菌群失调导致能量代谢失衡，并通过肠道菌群代谢产物（如脂多糖、短链脂肪酸、BCAA、胆汁酸等）介导慢性炎症反应和调节免疫反应，同时破坏肠道屏障功能、影响肠-脑轴的正常功能［22］，从而影响胰岛素的敏感性，改变脂质代谢，引起IR和高胰岛素血症。肠道生态失调还可以改变与饱腹感相关的胃肠道肽的产生，导致食物摄入量增加，加重IR。
IR的机制还包括饮食与运动等生活方式的不当，以及肥胖、炎症、细胞应激、衰老、药物等多方面的原因。总之，IR是遗传和环境因素共同作用的结果，是一种复杂的代谢紊乱状态，是多种途径多种机制共同造成的，无法通过单一病因学途径进行解释。
通过对IR流行病学、发病机制的分析，我们可以明确IR与多种代谢性疾病、心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）乃至神经系统疾病密切相关。基于IR与T2DM、MS、CVD、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝病等的研究已经透彻，在这里就不再赘述，重点描述近年来的研究热点，包括以下几个方面来阐述IR的危害。
PCOS是育龄妇女常见的生殖及内分泌代谢紊乱性疾病，以高雄激素血症、排卵功能障碍、IR为主要特征。PCOS存在异质性，而IR和伴发的高胰岛素血症被认为是其生殖功能障碍的主要病理基础。研究表明，不论胖瘦，PCOS患者均有一定程度的IR［23］。IR会引起PCOS患者子宫内GLUT4表达降低，导致葡萄糖摄取量降低，子宫内膜对葡萄糖的利用减少，使子宫内膜蜕膜化过程、胚胎植入及胚胎发育受到影响［24］。高胰岛素血症会增加PCOS中雄激素的产生，阻碍卵泡的发育，且IR通过破坏下丘脑-垂体-卵巢轴可导致PCOS的排卵功能障碍，降低IR可恢复排卵月经周期。
神经退行性疾病是一种大脑和脊髓的神经元数量减少、功能丧失的疾病状态，包括阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）、帕金森病、亨廷顿病等。中枢神经系统的IR可引起神经可塑性缺陷，病理性β淀粉样蛋白异常沉积，Tau蛋白磷酸化增加，并刺激氧化应激和神经炎症的产生，从而导致认知功能下降和神经精神障碍患病风险增加，如血管性痴呆、AD等［25］，有人认为AD是与大脑相关的一种T2DM，甚至可能被视为“3型糖尿病”［26］。此外，IR中胰岛素信号传导异常所致的神经变性、氧化应激和α-突触核蛋白积累，是导致帕金森病和路易体痴呆的关键机制［25］。以IR为靶标是近年来神经退行性疾病的研究热点。
IR和肿瘤之间关系密切，且IR增加肿瘤发生风险。一方面，胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种肿瘤可同时伴有IR的发生，另一方面IR又会影响乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等多种肿瘤的发生、发展及预后。IR及高胰岛素血症导致胰岛素结合并激活胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF）-1受体，调节细胞的增殖、分化、凋亡及葡萄糖转运和能量代谢。此外IGF结合蛋白1和2的肝脏生成减少，游离IGF-1和IGF-2的组织生物利用度增加，从而增强细胞内有丝分裂信号通路的活化［27］。在IR及慢性持续性高胰岛素血症的状态下，机体所呈现的全身炎症、代谢异常、细胞因子和脂肪因子水平的改变及肠道微生物群的失调，构筑了一种有利于肿瘤发生、发展的环境，而肿瘤组织也可以自分泌和旁分泌IGF，进一步加重IR。
随着抑郁症的发病率逐年升高，抑郁症正成为仅次于癌症的人类第二大“杀手”，且重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）是全世界残疾发生的主要原因。近来MDD的关注度创新高，但目前的共识中明确IR与MDD具体关系的较少，所以在此重点阐述。之前的研究已经明确IR与MDD有关，但其因果关系尚不清楚。最新研究发现，IR会显著增加MDD风险，且IR的替代指标甘油三酯-高密度脂蛋白比值、空腹血糖水平和腰围，可以用来预测患MDD的风险［28］，由此可以推测IR先于MDD；然而，也可能存在双向机制，发生恶性循环。其次要探讨的问题是——MDD是由全身性IR引起，还是由脑IR引起？有研究发现，与健康对照者相比，MDD受试者神经元中IRS-1减少更明显，胰岛素通过血脑屏障的转运受损，导致神经元胰岛素信号减弱，从而导致IRS-1在外泌体中的积聚，即脑IR更可能引起MDD［29］。此外，IR患者微生物-肠道-脑轴的紊乱也被证实与MDD密切相关。
IR还显著增加睡眠障碍［30］、银屑病关节炎发生的风险，在脏器损害、代谢异常的进展过程中与高尿酸血症、高脂血症等相互促进。总之，IR与多种疾病关系密切，相互促进，形成恶性循环，有效的筛查手段十分重要。
根据IR的定义和发病机制，临床筛查应重点关注肥胖、有不良生活方式及遗传背景的患者，并结合患者临床表现、经济状况和自身意愿，从下面几种手段选择适合患者的筛查方法。
1.动态试验：高胰岛素正糖钳夹技术目前被认为是评价IR的金标准［31］。此外，胰岛素抑制试验［32］、基于多次取样静脉糖耐量试验的微小模型、基于口服葡萄糖耐量试验的指数（如Matsuda指数、Stumvoll指数、Gutt指数）等均是基于动态试验的有效筛查手段。
2.静态指标：IR的静态检测基于空腹血糖及胰岛素测定后根据相关公式计算出相应指数，方法相对简单，可用于临床及流行病学调查。主要包括模拟基础血糖与胰岛素调节模式的稳态模型评估胰岛素抵抗指数［33］、定量胰岛素敏感性检测指数［34］、李光伟指数等。
3.人体测量：人体测量是临床上简单易行间接检测IR的方法，包括体重指数>24.0 kg/m2，腰围：男性≥90 cm、女性≥80 cm，及腰臀围比：男性≥0.90、女性≥0.85，具体数值针对不同年龄的标准也有所不同。
4.生化标志物：除了基于动态、静态检测和指数计算来评估IR外，瘦素、脂联素、视黄醇结合蛋白-4、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白、成纤维细胞生长因子21、胎球蛋白-A、白细胞介素-6等细胞因子和BCAA以及miR-144-5p、miR-34a等外泌体作为IR的生物标志物也是评估IR的潜在未来方向，以更个性化的方式进行组合生物标志物分析可能是IR最可靠的诊断形式［35］。
5.基因检测：IR是由基因和环境之间复杂的相互作用产生的，解开IR与表观遗传学之间的关系将为IR的检测提供新的工具。IRS-1、FST、PEPD、HOXC9和血小板衍生生长因子C、脂联素受体1、脂联素受体2、乙醛脱氢酶家族1成员A3等多种基因的表达改变与IR、T2DM和CVD的风险增加有关，也可作为IR的检测依据［36］。
6.机器学习（machine learning，ML）：尽早发现和诊断IR至关重要。现在是人工智能的时代，ML方法是早期预测IR风险的有希望的解决方案，因为它可以提供快速、即时和准确的风险因素和条件可能性识别。ML算法已应用于各种健康和医疗保健领域，ML方法也被应用于各种诊断和预后目的，以根据预先确定的特征预测特定健康状况的发展或存在。收集基本信息［如年龄、体重指数、性别、腰臀围、日常习惯（如睡眠时间、户外运动）和肝功能、葡萄糖等实验室检查］进行模型构建和测试，并选择合适的ML算法和技术，如神经网络、决策树、随机森林和深度学习［37］，是能够早期发现和临床管理IR的有效方法。
生化标志物和基因检测不是常规体检的一部分，很可能会给患者家庭带来额外的负担，因此推荐高危人群进行常规体检，根据临床表现再进行下一步检测。总之，根据不同目的选择不同判断IR的方法，可推动IR的规范化筛查，帮助患者得以早期发现、正确诊断。
明确IR的发病机制有助于选择适当的治疗方案，对其预后也有重要影响。需根据患者自身情况，选择合适的治疗方法，以利于提高患者生活质量。
运动和饮食等生活方式的改变是最有效、最安全的改善IR的方法。安全、有效、规律地运动［38］，结合合理的饮食（限制卡路里、低血糖指数、低饱和脂肪酸的饮食并增加优质蛋白和膳食纤维的摄入量）［39］可以有效改善胰岛素的敏感性，从而减轻IR。
1.运动；抗阻运动和有氧运动均能降低IR，改善β细胞功能和糖脂代谢［38］。
2.间歇性禁食：指每日限时进食，包括进食时间缩窄至6~8 h，以及5∶2间歇性禁食，即每周有2 d仅吃一顿中等量的餐食，是近来预防和治疗IR、肥胖、T2DM的热点，通过调节昼夜节律影响能量代谢、减少氧化应激、改善认知能力、延缓衰老、增加胰岛素敏感性并改善葡萄糖耐量。此外，间歇性禁食还具有抗炎作用，促进白色脂肪褐变，激活适应性细胞应激反应信号通路，以改善线粒体功能、DNA修复和自噬，并改善肠道菌群［40］。
目前，临床广泛应用的改善IR的药物主要包括胰岛素增敏剂（二甲双胍、PPAR-γ激动剂噻唑烷二酮类）以及胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、磺脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂等。此外，还有新药PPAR全激动剂西格列他钠，通过适度均衡激活PPAR的3个亚型，在保证增敏降糖的同时，增强了药物安全性。两项Ⅲ期临床试验结果均显示，西格列他钠不仅降低糖化血红蛋白，还可显著提高胰岛素敏感性、保护胰岛分泌功能、降低血脂水平［41, 42］；可用于治疗脑IR的恩格列净，对降低体内脂肪和改善全身新陈代谢有积极的影响［43］。维生素D也可以通过减少炎症并调节Ca2+水平，改善糖脂代谢来减轻IR［44］。针对外泌体、能量代谢调节剂和肠道微生物等靶点［45］来改善IR的药物也正处于研发中。
Roux-en-Y胃旁路术、袖状胃切除术、可调节胃束带术和胆胰分流并十二指肠转位术等代谢手术在国内外被用于治疗IR、肥胖和T2DM，通过减缓胃排空并增强饱腹感、减少消化道吸收来减轻体重，改善肠促胰岛素谱、糖分解代谢谱、胰岛素分泌、胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能等多种机制改善IR［46］。此外，代谢手术还增加胆汁酸浓度，并调节肠道菌群的变化。
肠道菌群失调与IR紧密相连，改善肠道菌群已成为治疗IR的重要靶点，如补充益菌、益生元以及粪菌移植技术［47］，从而减轻慢性炎症和IR，调节机体能量代谢。
中国传统医学中单药黄连素、复方助脾散精方（人参、苍术、黄连等）以及中医的针灸［48］等也有良好的改善IR的作用。
综上，由于遗传、环境和个体的异质性，对于IR的治疗方案常常不同。因此，规范筛查与诊断对于制定治疗方案十分重要，除了改善饮食和运动，在合理用药的同时还需要强调治疗的个体化、差异化。
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