尽管近年来幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染率呈下降趋势，H.pylori感染仍然是世界范围内的主要健康问题之一，其可导致消化性溃疡和胃癌的发病率和病死率均升高，特别是在东亚地区。虽然各国和各个协会制定了多项关于H.pylori感染诊治的共识和指南^[1,2,3]，但是再权威的指南也很难在具有不同疾病谱、不同抗生素耐药率和巨大资源差异的各种人群中实现一致性。地域因素是决定H.pylori感染管理策略的核心，因此，治疗方案应基于当地现有的实际情况，而不是仅凭权威指南中的推荐进行选择。本文旨在总结H.pylori感染的管理原则，分析各地既有的治疗原则，同时结合我国实践，为制定务实、适当和可行的H.pylori根除策略提供建议。

克拉霉素是一种大环内酯类抗生素，对H.pylori有较低的最小抑菌浓度(0.03 mg/L)和较高的黏膜药物浓度，具有很强的细胞内穿透作用，在细菌细胞内形成高浓度而发挥溶菌作用。意向性治疗分析结果显示，在耐药率低于15%~20%时，含克拉霉素三联方案的H.pylori根除率达85%~90%。在世界许多地区，由质子泵抑制剂与阿莫西林和克拉霉素组成的三联疗法仍然是最常用的H.pylori根除的一线治疗方法。细菌核糖体23S rRNA的V区发生点突变会造成该药物"全或无"式耐药。事实上，世界各地克拉霉素的耐药性在过去20年内均呈进行性上升趋势，突破了经验性使用抗生素的阈值，但是由于科研人员对H.pylori的耐药监测不及时，临床医师对患者大环内酯类抗生素暴露史不了解，或没有更好的替代方案，使得含克拉霉素的三联方案被随意处方，导致治疗失败的情况越来越多。在日本，克拉霉素耐药率从8.7%升至34.5%，同时，在耐药菌株中克拉霉素三联7 d方案的H.pylori根除率<50%，含富马酸伏诺拉生片(商品名为沃克)的三联方案可以将H.pylori根除率提升至85% ^[4]。欧洲地区克拉霉素耐药率为23%，含克拉霉素的三联方案根除率为81.5% ^[5]；美国克拉霉素的耐药率约为30%，含克拉霉素三联方案的根除率为58.1% ^[6]。我国近年来克拉霉素原发耐药率普遍>30%，含克拉霉素三联方案的根除率<80% ^[7,8]，而铋剂对耐药菌株的根除率可额外增高30%~40%，为此，我国采用了改良铋剂四联方案(即含克拉霉素的三联方案+铋剂)，整体方案的H.pylori根除率>90%^[9,10]。2020年发表的一项欧洲前瞻性注册临床试验(纳入27个国家1 141例进行初次治疗的H.pylori阳性患者)证实，含克拉霉素的三联疗法与铋剂组合方案的H.pylori根除率>90%^[11](推测耐药率为25%~30%)。目前，该种铋剂四联方案是我国特色的主流治疗方案，在我国近10年的临床实践中取得了良好效果^[12,13,14]，但是对于克拉霉素耐药率>50%或继发耐药(耐药率达90%)的患者，使用该四联方案无法达到良好的根除效果。

作为一种喹诺酮类抗生素，左氧氟沙星对H.pylori有中等抗菌活性(最小抑菌浓度为1.0 mg/L)和良好的黏膜弥散能力。在我国，左氧氟沙星的可及性极好，被广泛用于各种疾病的抗感染治疗，但也因此不可避免地造成滥用，导致我国H.pylori对左氧氟沙星的原发耐药率普遍>40%。尽管含左氧氟沙星方案的耐受性较好，但无论是三联方案还是加铋剂的四联方案，根除H.pylori的疗效均不佳。我国H.pylori根除共识意见虽然列入了含左氧氟沙星的方案，但也指出在考虑使用含左氧氟沙星的方案(无论三联和四联)时，需尽可能了解患者的抗生素用药史。由于对喹诺酮类抗生素严格掌握使用指征，欧美(原发耐药率为11%)和日本H.pylori对左氧氟沙星的原发耐药率普遍较低^[15]。考虑到该抗生素的一些不良反应和风险(如有并发肌腱炎或肌炎的风险)，尤其在老年人和有炎症性关节炎或肾功能损害的人群中更常见，因此，欧美指南将含左氧氟沙星的方案列为H.pylori根除的二线治疗方案^[3]，与我国情况完全不同。

H.pylori对呋喃唑酮并不真正耐药，且呋喃唑酮价格低廉，因此，我国历次H.pylori根除治疗共识均推荐含呋喃唑酮的方案，呋喃唑酮的推荐剂量为100 mg/次、2次/d。一项纳入18项评价呋喃唑酮方案疗效的随机对照研究的meta分析结果显示，总体而言，含呋喃唑酮方案的疗效优于其他抗生素方案，意向性治疗分析显示两者H.pylori根除率分别为81.1%、75.4%，符合方案分析显示两者H.pylori根除率分别为86.6%、80.1%^[20]。然而，呋喃唑酮为单胺氧化酶抑制剂，与很多药物、食物有相互作用，不良反应多(如药物热、皮疹和末梢神经炎)，在世界大多数国家均已经退市。2018年我国药品监督管理局修订呋喃唑酮片说明书，其适应证仅为难治性H.pylori的治疗。因此，我国首部H.pylori感染治疗指南(本刊本期发表)推荐含呋喃唑酮的方案主要用于难治性H.pylori的治疗，但在实施建议中指出，在克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等多药高耐药地区，既往有克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等用药史且估计难以根除H.pylori的情况下，可权衡利弊选择呋喃唑酮四联方案：阿莫西林1 000 mg/次、2次/d，呋喃唑酮100 mg/次、2次/d；或者四环素500 mg/次、3或4次/d，呋喃唑酮100 mg/次、2次/d，联合铋剂和质子泵抑制剂使用。

高剂量双联方案指含双倍剂量质子泵抑制剂和≥3 g/d(分3次以上给予)阿莫西林的方案，疗程为14 d。高剂量双联方案在欧美国家的疗效大多不佳，H.pylori根除率<80%，甚至<70%^[21]，可能与这些研究中都使用第一代质子泵抑制剂(奥美拉唑)有关，奥美拉唑容易受到患者细胞色素P450 2C19基因代谢型的影响，而欧美人群中强代谢型者较多，抑酸效果差，且胃内pH值低，阿莫西林的杀菌作用受限^[3]。然而，由于良好的依从性，欧美各大指南均审慎推荐高剂量双联方案作为铋剂不可获得地区的补救治疗方案。近5年来，来自东亚地区(日本和我国台湾地区)的数项临床研究报道，高剂量双联方案取得了良好疗效(H.pylori根除率>90%)^[22,23]，这些研究中使用了新一代的质子泵抑制剂(雷贝拉唑和艾司奥美拉唑)。我国重庆和北京地区的报道显示，疗程14 d的艾司奥美拉唑(20 mg/次、4次/d)+阿莫西林(750 mg/次、4次/d)方案，与含克拉霉素、阿莫西林和铋剂的四联方案疗效相当，不良反应明显较少^[24,25]。一项包含12项随机对照试验(纳入2 249例将高剂量双联方案作为一线根除治疗方案的H.pylori阳性患者)的meta分析结果显示，高剂量双联方案的H.pylori根除率与目前主流指南推荐方案近似(分别为83.2%、85.3%)，两者的依从性比较(分别为94.3%、93.5%)，差异无统计学意义；而双联方案的不良反应发生率较主流指南推荐方案更低(12.9%比28.0%，RR＝ 0.53, 95%置信区间0.37~0.76)^[26]，因此，我国首部H.pylori感染治疗指南将该方案推荐为H.pylori根除治疗的一线方案。

在我国，利福布汀仅用于分枝杆菌感染所致疾病如结核及鸟-胞内分枝杆菌复合体感染的治疗，该药物的处方权也限于呼吸科和结核专业的医师，因此，H.pylori极少对利福布汀原发耐药。利福布汀在胃内具有良好的黏膜浓度、较低最小抑菌浓度(0.03 mg/L)，且抗菌活性不依赖于pH值，其与阿莫西林联用的三联方案被欧美国家指南推荐用于H.pylori根除的补救治疗^[27,28]。美国食品和药品管理局于2019年10月批准三合一复合胶囊Talicia(每粒胶囊含利福布汀12.5 mg、阿莫西林250 mg和奥美拉唑10 mg)上市。Talicia可用于H.pylori根除的三线治疗，剂量为4粒/次、3次/d^[21]。有中国学者给一些难治性H.pylori感染者个别使用利福布汀，但是我国结核病的发病率较高，能否在H.pylori感染中广泛使用该药物需谨慎考虑，所以我国历次指南中均未提及。

非铋剂四联方案指以下3种不含铋剂的方案。①伴同方案(concomitant therapy)：标准剂量质子泵抑制剂、阿莫西林1.0 g/次、克拉霉素0.5 g/次和甲硝唑0.4 g/次，均2次/d，疗程14 d。②序贯方案(sequential therapy)：标准剂量质子泵抑制剂、阿莫西林1.0 g/次，均2次/d(第1周)；克拉霉素0.5 g/次和甲硝唑0.4 g/次，均2次/d(第2周)。③杂合方案(hybrid therapy)：标准剂量质子泵抑制剂、阿莫西林1.0 g/次，均2次/d(第1周)；阿莫西林1.0 g/次，克拉霉素0.5 g/次和甲硝唑0.4 g/次，均2次/d(第2周)。在铋剂不可获得的国家，克拉霉素耐药率较高(>15%)，但是在克拉霉素、甲硝唑双重耐药率不高(<15%)的情况下，推荐使用伴同方案作为H.pylori根除的一线根除方案^[1,2,3]，但对于世界上许多对甲硝唑和克拉霉素原发耐药和双重耐药发生率较高的地区而言，该方案的疗效可能不佳，一线治疗失败的患者有更高的双重耐药率。序贯方案旨在克服克拉霉素耐药问题，且其不良反应发生率低，一度被推荐为H.pylori根除的一线治疗方案。然而，有关其疗效的数据相互矛盾，目前已被淘汰。在我国台湾地区关于杂合方案的研究较多，但该方案处方复杂、可行性差，一直未被其他地区接受。铋剂在我国已进入医保目录，易于获得，因此，我国首部H.pylori感染治疗指南提出，在H.pylori根除的初次和再次治疗中，不推荐非铋剂四联方案，但在铋剂不能获得、铋剂过敏或存在铋剂使用禁忌情况时，可酌情考虑使用。

目前已有很多关于H.pylori根除治疗的述评和临床指南，地域因素是决定H.pylori感染影响和管理策略的核心。临床指导文件应以当地的实际数据为基础，同时需借鉴其他地区制定的指南。我国H.pylori根除治疗的管理历经几十年的临床实践，已形成了自己的研究特色，也给全球消化专业同道提供了崭新的视角。