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婴儿百日咳混合感染的病例对照研究
中华实用儿科临床杂志, 2022,37(24) : 1888-1894. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220722-00892
摘要
目的

探讨婴儿百日咳混合感染发生率是否明显高于非百日咳呼吸道感染婴儿，及其混合感染病原分布状况，供临床诊疗参考。

方法

采用病例对照研究。纳入2018年8月至2021年1月北京儿童医院、嘉兴市妇幼保健院和芜湖市第一人民医院临床申请百日咳病原学检测(百日咳鲍特菌培养和特异核酸检测)的婴儿鼻咽拭子共118例，根据百日咳病原学检测结果分为百日咳组(65例)和非百日咳组(53例)，2组病例中有33对病例按月龄、发病季节、地市进行匹配，标本均应用可检测21种呼吸道感染病原体的FilmArray RP2技术评估其他病原感染状况，比较两组混合感染率差异。组间率的比较采用χ2检验。

结果

百日咳组婴儿FilmArray RP2多种病原检测阳性率为56.9%(37/65)，明显高于非百日咳组的15.1%(8/53)，差异有统计学意义(χ2＝21.651，P<0.001)。百日咳组混合感染前5位混合感染病原为人鼻病毒/肠道病毒(38.5%，25/65)、副流感病毒(18.5%，12/65)、呼吸道合胞病毒(10.8%，7/65)、冠状病毒(10.8%，7/65)、腺病毒(7.7%，5/65)。百日咳组在春、夏、秋、冬季混合感染检出率分别为46.2%(6/13)、58.3%(14/24)、55.6%(5/9)、63.2%(12/19)。配对病例和非配对病例中两组比较，与上述结果相似。

结论

临床疑诊婴儿百日咳送检标本中，确诊百日咳者混合感染发生率明显高于非百日咳婴儿。混合感染病原以人鼻病毒/肠道病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、腺病毒等为主。百日咳混合感染四季均常见，以冬季为著。

引用本文: 杨颖, 高薇, 叶金艳, 等.  婴儿百日咳混合感染的病例对照研究 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(24) : 1888-1894. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220722-00892.
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百日咳是由百日咳鲍特菌(Bp)引起的一种急性呼吸道传染病。国内当前报道的百日咳病例中，婴儿占绝大多数(64.3%~89.3%)[1,2]，其中以<3月龄和3~6月龄未接种或未完成百白破疫苗基础剂次的婴儿为主(68.6%~77.6%)[2,3,4]。既往报道，百日咳合并其他病原体的感染占31.6%~94.3%[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]，其中婴儿最常见人鼻病毒(HRV)、副流感病毒(PIV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒(ADV)混合感染[17]。既往报道均为分析百日咳患儿病原学检测结果，不能肯定百日咳患儿混合感染率是否比具有相似表现的其他呼吸道感染患儿更高。因此，本研究基于临床送检婴儿百日咳病原学检测的鼻咽拭子标本，采用病例对照研究和FilmArray呼吸道多病原检测技术，探讨婴儿百日咳混合感染率是否高于相似临床表现的其他呼吸道感染婴儿，以及混合感染病原分布状况，供临床参考。

1　资料与方法
1.1　研究对象

采用病例对照研究，纳入2018年8月至2021年1月北京儿童医院、嘉兴市妇幼保健院和芜湖市第一人民医院临床申请百日咳病原学检测的婴儿鼻咽拭子共118例，根据百日咳病原学检测[Bp细菌培养和荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测]结果分为2组，Bp细菌培养或荧光定量PCR检测阳性为百日咳组(Bp组，65例)；2种检测结果均阴性为非百日咳组(nBp组，53例)。118例中33对病例按相同月龄、发病季节、地市进行了严格配对；其余52例均为北京儿童医院采样的婴儿病例，未严格配对月龄和发病季节。所有婴儿鼻咽拭子应用FilmArray RP2检测呼吸道感染病原体，同时收集婴儿性别、年龄、采样时病程、住院时间等临床资料。入组标准：(1)临床医师申请百日咳病原学检测的患者；(2)年龄<1岁；(3)无先天畸形、先天性心脏病、遗传代谢性疾病或应用免疫抑制剂。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准[批准文号：(2019)-Y-012-B]，并豁免知情同意。

1.2　研究方法
1.2.1　Bp细菌培养

采集鼻咽拭子后即刻床旁接种，以拭子反复"Z"字形划线接种于碳琼脂选择培养基，置于37 ℃孵箱培养。细菌鉴定方法参见既往研究[1]。鼻咽拭子在接种后放置于－70 ℃冰箱保存，后期进行统一PCR检测。

1.2.2　荧光定量PCR检测

采用北京卓诚生物科技有限公司产品：肺炎支原体(MP)/百日咳杆菌核酸检测试剂盒(PCR荧光探针法)进行检测。实验步骤按照试剂盒说明书进行操作。结果判定标准参照试剂盒说明书：检测通道无扩增曲线判为百日咳阴性，检测通道有扩增曲线且Ct值<40判为百日咳阳性。

1.2.3　FilmArray RP2检测

取出－70 ℃冰箱冻存的鼻咽拭子，室温放置平衡温度10~15 min，然后按生物梅里埃公司生产的呼吸道感染性病原体核酸检测试剂盒(封闭巢式多重PCR熔解曲线法)(RP2)，即FilmArray RP2检测说明进行操作。FilmArray RP2可检测的病原体包括ADV、冠状病毒(Cov)(229E、HKU1、NL63、OC43)、人偏肺病毒(HMPV)、HRV/肠道病毒(EV)、甲型流感病毒(InfA)(H1亚型、H1-2009亚型、H3亚型)、乙型流感病毒(InfB)、PIV(1型、2型、3型、4型)、RSV、MP、肺炎衣原体(Cpn)、Bp、副百日咳鲍特菌(Bpa)。

1.2.4　结果定义

在本研究中，单病原阳性指FilmArray RP2检测结果中仅有1种病原为阳性；多病原阳性率指FilmArray RP2检测结果中有≥2种病原阳性例数占相应检测例数的比率，上述指标均不考虑分组所依据的Bp细菌培养和荧光定量PCR检测结果。混合感染指有任意2种以上病原阳性。

1.3　统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　Bp病原检测结果

Bp细菌培养阳性46例，MP/百日咳杆菌核酸检测试剂盒检出Bp PCR阳性59例，两者同时阳性40例，单纯Bp细菌培养阳性6例，单纯Bp PCR阳性19例，故本研究Bp组65例，nBp组53例。

2.2　一般情况

本研究中Bp组和nBp组婴儿性别、年龄、季节、省市分布情况见表1。33对配对病例按月龄、季节、地市进行严格配对，Bp组和nBp组性别差异无统计学意义(P>0.05)，其中23对配对病例有明确的采样时病程天数记录，Bp组采样前病程1~<2周患者最多，占比47.8%，nBp组采样前病程2~<4周患者最多，占比30.4%，其时间分布在Bp组和非Bp组差异无统计学意义(P>0.05)。非配对病例均来自于北京，Bp组与nBp组性别差异无统计学意义(P>0.05)；月龄和发病季节分布有所不同，Bp组患儿以<3月龄婴儿为主(53.1%)，3~5月龄次之(28.1%)，<6月龄婴儿共占比81.2%，6~<12月龄婴儿最少(18.8%)，nBp组患儿以6~<12月龄婴儿最多(50.0%)，其次为<3月龄(35.0%)，3~5月龄婴儿最少(15.0%)，Bp组与nBp组6~<12月龄婴儿差异有统计学意义(χ2＝5.642，P＝0.018)；Bp组与非Bp组春(χ2＝7.738，P＝0.005)、夏(χ2＝5.056，P＝0.025)、秋(χ2＝5.770，P＝0.016)、冬(χ2＝4.873，P＝0.027)四季差异均有统计学意义，Bp组冬、春季节为主，非Bp组以秋、冬季节为主。总体来说(包括配对病例和非配对病例)，Bp和nBp组之间，性别、月龄、发病季节和地市分布差异均无统计学意义(均P>0.05)。

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表1

Bp组和nBp组婴儿性别、年龄、季节、省市分布情况　[例(%)]

Table 1

Distribution of sex，age，season and city of infants in Bp group and nBp group　[case(%)]

表1

Bp组和nBp组婴儿性别、年龄、季节、省市分布情况　[例(%)]

Table 1

Distribution of sex，age，season and city of infants in Bp group and nBp group　[case(%)]

指标配对病例非配对病例合计
Bp组(33例)nBp组(33例)Bp组(32例)nBp组(20例)Bp组(65例)nBp组(53例)
性别      
 男12(36.4)15(45.5)15(46.9)12(60.0)27(41.5)27(50.9)
 女21(63.6)18(54.5)17(53.1)8(40.0)38(58.5)26(49.1)
年龄分布      
 <3月龄18(54.5)17(51.5)17(53.1)7(35.0)35(53.8)24(45.3)
 3~5月龄10(30.3)10(30.3)9(28.1)3(15.0)19(29.2)13(24.5)
 6~<12月龄5(15.2)6(18.2)6(18.8)10(50.0)11(16.9)16(30.2)
季节分布      
 春(3月至5月)3(9.1)4(12.1)10(31.2)0(0)13(20.0)4(7.5)
 夏(6月至8月)17(51.5)15(45.5)7(21.9)0(0)24(36.9)15(28.3)
 秋(9月至11月)8(24.2)10(30.3)1(3.1)5(25.0)9(13.8)15(28.3)
 冬(12月至次年2月)5(15.2)4(12.1)14(43.8)15(75.0)19(29.2)19(35.9)
省市分布      
 北京市10(30.3)10(30.3)32(100.0)20(100.0)42(64.6)30(56.6)
 浙江嘉兴14(42.4)14(42.4)0(0)0(0)14(21.5)14(26.4)
 安徽芜湖9(27.3)9(27.3)0(0)0(0)9(13.8)9(17.0)
采样时病程a      
 <1周3(13.0)6(26.1)－－3(13.0)6(26.1)
 1~<2周11(47.8)6(26.1)－－11(47.8)6(26.1)
 2~<4周6(26.1)7(30.4)－－6(26.1)7(30.4)
 ≥4周3(13.1)4(17.4)－－3(13.1)4(17.4)

注：Bp组：百日咳组；nBp组：非百日咳组；a配对病例中46例(Bp组和nBp组各23例)有明确采样时病程记录的病例；"－"：无数据　Bp group：Bpertussis group；nBp group：non－pertussis group；aForty－six of the matched cases (23 each in the Bp group and nBp group) had a clear history of disease at the time of sampling；"－"：no data

2.3　FilmArray RP2呼吸道病原检出情况

本研究118例婴儿送检百日咳病原学检测鼻咽拭子FilmArray RP2的病原检测结果见表2。总体病例分析，Bp组单病原检出率为40.0%(26/65)，以Bp、HRV/EV、PIV3为主，nBp组单病原检出率为58.5%(31/53)，以RSV、HRV/EV、PIV3为主，nBp组单病原阳性率高于Bp组(χ2＝3.997，P＝0.046)；Bp组多病原检出率为56.9%(37/65)，nBp组多病原检出率为15.1%(18/53)，Bp组多病原检出率明显高于nBp组，差异有统计学意义(χ2＝21.651，P<0.001)；Bp组FilmArray RP2全阴性结果有2例(3.1%)，明显少于nBp组的14例(26.4%)(χ2＝13.567，P<0.001)。配对病例中，Bp组单病原阳性率(36.4%)与nBp组(51.5%)相当(χ2＝1.538，P＝0.215)，多病原阳性率(57.6%)明显高于nBp组(15.2%)(χ2＝12.833，P<0.001)，Bp组全阴性结果有2例(6.1%)，明显少于nBp组的11例(33.3%)(χ2＝7.759，P＝0.005)。在非配对病例中，Bp组与非Bp组比较，上述统计学结果与配对病例大致相同。配对病例、非配对病例和总体病例中，nBp组的HRV/EV单检出阳性率均高于Bp组，但差异均无统计学意义(均P>0.05)；非配对病例和总体病例nBp组的RSV单检出阳性率均明显高于Bp组，差异均有统计学意义(χ2＝9.606，P＝0.003；χ2＝10.372，P＝0.001)。Bp组多病原阳性中，Bp与HRV/EV同时阳性最为常见。

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表2

送检百日咳病原学检测鼻咽拭子FilmArray RP2婴儿118例的病原检测结果　[例(%)]

Table 2

FilmArray RP2 respiratory pathogen detection results of nasopharyngeal swabs from 118 infants for detection of pertussis　[case(%)]

表2

送检百日咳病原学检测鼻咽拭子FilmArray RP2婴儿118例的病原检测结果　[例(%)]

Table 2

FilmArray RP2 respiratory pathogen detection results of nasopharyngeal swabs from 118 infants for detection of pertussis　[case(%)]

指标配对病例非配对病例合计
Bp组(33例)nBp组(33例)Bp组(32例)nBp组(20例)Bp组(65例)nBp组(53例)
单病原阳性12(36.4)a17(51.5)14(43.8)d14(70.0)26(40.0)g31(58.5)
 Bp8(24.2)1(3.0)11(34.4)0(0)19(29.2)1(1.9)
 HRV/EV2(6.1)5(15.2)2(6.3)4(20.0)4(6.2)9(17.0)
 PIV32(6.1)5(15.2)0(0)0(0)2(3.1)5(9.4)
 RSV0(0)3(9.0)1(3.1)7(35.0)1(1.5)10(18.8)
 CovHKU10(0)0(0)0(0)1(5.0)0(0)1(1.9)
 CovOC430(0)1(3.0)0(0)1(5.0)0(0)2(3.8)
 MP0(0)2(6.1)0(0)0(0)0(0)2(3.8)
 HMPV0(0)0(0)0(0)1(5.0)0(0)1(1.9)
多病原阳性19(57.6)b5(15.2)18(56.2)e3(15.0)37(56.9)h8(15.1)
 Bp+HRV/EV8(24.2)0(0)6(18.8)0(0)14(21.5)0(0)
 Bp+PIV31(3.0)0(0)1(3.1)0(0)2(3.1)0(0)
 Bp+ADV1(3.1)1(3.1)1(3.1)0(0)2(3.1)1(1.9)
 Bp+RSV1(3.0)0(0)2(6.4)0(0)3(4.6)0(0)
 Bp+HRV/EV+PIV32(6.1)0(0)0(0)0(0)2(3.1)0(0)
 Bp+HRV/EV+ADV1(3.0)0(0)0(0)0(0)1(1.5)0(0)
 Bp+InfA H3+PIV31(3.0)0(0)0(0)0(0)1(1.5)0(0)
 Bp+HRV/EV+Cov229E1(3.0)0(0)0(0)0(0)1(1.5)0(0)
 Bp+ADV+PIV30(0)0(0)1(3.1)0(0)1(1.5)0(0)
 Bp+HRV/EV+CovOC430(0)0(0)1(3.1)0(0)1(1.5)0(0)
 Bp+PIV1+CovOC430(0)0(0)1(3.1)0(0)1(1.5)0(0)
 Bp+HRV/EV+CovNL63+PIV11(3.0)0(0)0(0)0(0)1(1.5)0(0)
 Bp+HRV/EV+CovOC43+PIV31(3.0)0(0)0(0)0(0)1(1.5)0(0)
 Bp+HRV/EV+Cov229E+RSV0(0)0(0)1(3.1)0(0)1(1.5)0(0)
 Bp+HRV/EV+CovHKU1+RSV+PIV30(0)0(0)1(3.1)0(0)1(1.5)0(0)
 HRV/EV+ADV1(3.1)1(3.1)0(0)1(5.0)1(1.5)2(3.7)
 PIV3+ADV0(0)1(3.0)0(0)0(0)0(0)1(1.9)
 PIV3+MP0(0)1(3.0)0(0)0(0)0(0)1(1.9)
 PIV3+RSV0(0)0(0)1(3.1)0(0)1(1.5)0(0)
 HRV/EV+PIV10(0)1(3.0)1(3.1)0(0)1(1.5)1(1.9)
 HRV/EV+RSV0(0)0(0)0(0)1(5.0)0(0)1(1.9)
 HMPV+RSV0(0)0(0)1(3.1)0(0)1(1.5)0(0)
 CovNL63+RSV0(0)0(0)0(0)1(5.0)0(0)1(1.9)
全阴性2(6.1)c11(33.3)0(0.0)f3(15.0)2(3.1)i14(26.4)
总计33(100.0)33(100.0)32(100.0)20(100.0)65(100.0)53(100.0)

注：Bp组：百日咳组；nBp组：非百日咳组；Bp：百日咳鲍特菌；HRV/EV：人鼻病毒/肠道病毒；PIV：副流感病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；Cov：冠状病毒；MP：肺炎支原体；HMPV：人偏肺病毒；ADV：腺病毒；InfA：甲型流感病毒；与nBp组比较，aχ2＝1.538，P＝0.215；bχ2＝12.833，P<0.001；cχ2＝7.759，P＝0.005；dχ2＝3.413，P＝0.065；eχ2＝8.699，P＝0.003；fχ2＝5.094，P＝0.024；gχ2＝3.997，P＝0.046；hχ2＝21.651，P<0.001；iχ2＝13.567，P<0.001　Bp group：pertussis group；nBp group：non－pertussis group；Bp：Bordetella pertussis；HRV/EV：human rhinovirus/enterovirus；PIV：parainfluenza virus；RSV：respiratory syncytial virus；Cov：coronavirus；MP：Mycoplasma pneumoniae；HMPV：human metapneumovirus；ADV：adenovirus；InfA：influenza A；compared with nBp group，aχ2＝1.538，P＝0.215；bχ2＝12.833，P<0.001；cχ2＝7.759，P＝0.005；dχ2＝3.413，P＝0.065；eχ2＝8.699，P＝0.003；fχ2＝5.094，P＝0.024；gχ2＝3.997，P＝0.046；hχ2＝21.651，P<0.001；iχ2＝13.567，P<0.001

根据FilmArray RP2检测结果Bp组婴儿在春、夏、秋、冬季多病原阳性检出率分别为46.2%(6/13)、58.3%(14/24)、55.6%(5/9)、63.2%(12/19)，而nBp相应数值为0(0/4)、20.0%(3/15)、20.0%(3/15)、10.5%(2/19)，上述结果显示每个季节Bp组多病原阳性检出率均明显高于nBp组，夏季(χ2＝5.516，P＝0.019)、冬季(χ2＝11.310，P＝0.001)差异有统计学意义，春季(χ2＝2.853，P＝0.091)、秋季(χ2＝3.200，P＝0.074)差异无统计学意义，Bp组冬季多病原阳性检出率最高。

配对病例中，23对记录有病程信息，Bp组和nBp组患儿的多病原阳性检出率分别为56.5%(13/23)和13.0%(3/23)，差异有统计学意义(χ2＝9.583，P＝0.002)；病程<2周Bp组和nBp组多病原阳性检出率分别为64.3%(9/14)和8.3%(1/12)，差异有统计学意义(χ2＝8.547，P＝0.003)，病程≥2周婴儿Bp组和nBp组多病原阳性检出率分别为44.4%(4/9)和18.2%(2/11)，差异无统计学意义(χ2＝1.626，P＝0.336)，此外，病程<2周和病程≥2周Bp组多病原阳性检出率差异无统计学意义(χ2＝0.878，P＝0.349)。病程<2周和病程≥2周Bp组最常见病原均为HRV/EV，nBp组病程<2周前2位常见病原为HRV/EV、PIV3，病程≥2周前2位常见病原为PIV3、MP。不同病程配对病例Bp组与nBp组感染其他病原的分布结果见表3。

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表3

不同病程配对病例Bp组与nBp组感染其他病原的分布　[例(%)]

Table 3

Distribution of other pathogens in different course of disease in Bp group and nBp group　[case(%)]

表3

不同病程配对病例Bp组与nBp组感染其他病原的分布　[例(%)]

Table 3

Distribution of other pathogens in different course of disease in Bp group and nBp group　[case(%)]

病原病程<2周病程≥2周
Bp组(14例)nBp组(12例)Bp组(9例)nBp组(11例)
HRV/EV7(50.0)4(33.3)4(44.4)1(9.1)
PIV32(14.3)3(25.0)1(11.1)2(18.2)
RSV0(0)1(8.3)1(11.1)0(0)
ADV2(14.3)1(8.3)0(0)1(9.1)
MP0(0)1(8.3)0(0)2(18.2)
Cov229E0(0)0(0)1(11.1)0(0)

注：Bp组：百日咳组；nBp组：非百日咳组；HRV/EV：人鼻病毒/肠道病毒；PIV：副流感病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；ADV：腺病毒；MP：肺炎支原体；Cov229E：冠状病毒229E型　Bp group：pertussis group；nBp group：non－pertussis group；HRV/EV：human rhinovirus/enterovirus；PIV：parainfluenza virus；RSV：respiratory syncytial virus；ADV：adenovirus；MP：Mycoplasma pneumoniae；Cov229E：coronavirus 229E

本研究Bp组65例的地区分布为北京42例、浙江嘉兴14例、安徽芜湖9例，3个地区多病原阳性检出率分别为59.5%(25/42)、57.1%(8/14)、44.4%(4/9)，其中北京前3位混合感染病原为HRV/EV、PIV3、RSV，浙江嘉兴前3位混合感染病原为HRV/EV、ADV、PIV3，安徽芜湖前3位混合感染病原为HRV/EV、PIV3、RSV。nBp组北京、浙江、安徽前3位感染病原分别为RSV>HRV/EV>Cov、PIV3>HRV/EV>ADV、HRV/EV>PIV3>RSV，各地常见混合感染病原与nBp组常见检出病原不完全一致(表4)。

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表4

不同地区Bp组与nBp组感染其他病原的分布　[例(%)]

Table 4

Distribution of other pathogens in Bp group and nBp group in different cities　[case(%)]

表4

不同地区Bp组与nBp组感染其他病原的分布　[例(%)]

Table 4

Distribution of other pathogens in Bp group and nBp group in different cities　[case(%)]

病原北京浙江嘉兴安徽芜湖
Bp组(42例)nBp组(30例)Bp组(14例)nBp组(14例)Bp组(9例)nBp组(9例)
HRV/EV18(42.9)8(26.7)6(42.9)3(21.4)5(55.6)2(22.2)
PIV310(23.8)2(6.7)1(7.1)4(28.6)2(22.2)1(11.1)
Cov6(14.3)4(13.3)0(0)0(0)0(0)0(0)
RSV7(16.7)11(36.7)0(0)0(0)1(11.1)1(11.1)
ADV3(7.1)2(6.7)2(14.3)2(14.3)0(0)0(0)
其他InfA 1(2.4)PIV1 1 (3.3)Cov229EMP0(0)0(0)
 HMPV 1(2.4)HMPV 1 (3.3)1(7.1)2(14.3)  
 PIV1 1(2.4)     

注：Bp组：百日咳组；nBp组：非百日咳组；HRV/EV：人鼻病毒/肠道病毒；PIV：副流感病毒；Cov：冠状病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；ADV：腺病毒；InfA：甲型流感病毒；HMPV：人偏肺病毒；MP：肺炎支原体　Bp group：pertussis group；nBp group：non－pertussis group；HRV/EV：human rhinovirus/enterovirus；PIV：parainfluenza virus；Cov：coronavirus；RSV：respiratory syncytial virus；ADV：adenovirus；InfA：influenza A；HMPV：human metapneumovirus；MP：Mycoplasma pneumoniae

3　讨论

既往研究报道，百日咳混合其他病原体感染时，百日咳临床表现可能缺乏其典型特征，且易发生肺炎等并发症[6]，Bp单纯感染和混合感染婴儿临床轻重程度无明显差异，但混合感染者咳嗽持续时间更长，血常规中白细胞、淋巴细胞值更易升高，重症患者住院时间更长[8,18,19]。相较于Bp单纯感染，混合感染婴儿更易出现发绀[20]。因此应加强百日咳混合感染病原监测。

本研究显示婴儿百日咳混合其他病原感染率为56.9%，混合感染病原以HRV/EV检出为主，PIV、RSV、Cov次之，其他混合感染病原为ADV、InfA、HMPV。近十余年来国内外有关百日咳混合感染状况报道较多，百日咳患儿常混合其他病原，包括病毒、细菌、不典型病原体和真菌感染，但基于不同研究对象、方法、年份的混合感染率差异较大(31.6%~94.3%)[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16](表5)，不同报道中常见混合感染病原因而有所不同，HRV常是第1位的混合感染病毒[6,7,8,14,15]，也有显示最常见混合感染病毒为RSV[12,13]。

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表5

国内外百日咳感染患儿混合感染发生率及病原分布的比较

Table 5

Comparison of the incidence of mixed infection and pathogen distribution in children with pertussis at home and abroad

表5

国内外百日咳感染患儿混合感染发生率及病原分布的比较

Table 5

Comparison of the incidence of mixed infection and pathogen distribution in children with pertussis at home and abroad

研究地区时间年龄病原检测方法病原学确诊百日咳例数(例)混合感染率(%)混合感染病原感染率或构成比
常见病原其他病原
本研究北京浙江嘉兴安徽芜湖2018.08－2021.01<1岁FilmArray RP26556.9HRV/EV(38.5%)、PIV(18.5%)、RSV(10.8%)Cov(10.8%)、ADV(7.7%)、InfA(1.5%)、HMPV(1.5%)
研究1[6]北京2016.11－2017.05<5岁FilmArray RP4261.9HRV/EV(50.00%)、RSV(18.75%)、PIV(12.50%)、ADV(12.50%)InfA(6.25%)
研究2[7]上海2016.12－2017.11≤9岁(98.0%)FilmArray RP4971.4HRV/EV(38.8%)、PIV(24.5%)、RSV(16.3%)Cov(14.3%)、ADV(4.1%)、HMPV(2.0%)、MP(2.0%)
研究3[8]江苏苏州2017.01－2019.12<2岁RT-PCR20240.1HRV(25.7%)、hBoV(8.4%)、PIV(5.9%)InfA/B(1.5%)、RSV(2.5%)、HMPV(1.0%)
研究4[9]浙江温州2015.07－2016.06<2岁PCR3594.3InfA(62.9%)、HRV(45.7%)、PIV(14.3%)ADV(8.6%)、RSV(8.6%)、Cov(5.7%)、hBoV(2.9%)、MP(2.9%)
研究5[10]广东深圳2011.01－2013.121~19月龄①RT-PCR(MP/EBV/CMV/RSV)②细菌培养(117例)142病毒(16.9)细菌(71.8)MP(8.5)KPN(28.2%)、SA(10.3%)、EBV(4.2%)、CMV(3.5%)、RSV(3.5%)、MP(8.5%)其他细菌：E.coil(7.7%)、ABA(6.0%)、HPI(6.0%)、Hib(3.4%)、SP(2.6%)等
研究6[11]山东泰安2017.01－2017.12<9岁(85.1%≤1岁)①血清呼吸道八联病原体IgM检测②呼吸道病原体PCR检测③细菌培养23535.7MP(25.0%)、InfB(13.5%)、SP(10.4%)、RSV(8.3%)EBV(6.3%)、SA(6.3%)、Hib(5.2%)、InfA(4.2%)、PIV(4.2%)、KPN(4.2%)、PAE(3.2%)等
研究7[12]陕西西安2017.01－2018.121月龄至12岁(70.26%≤1岁)病毒、细菌、真菌检测(具体方法未说明)68637.0RSV(8.16%)、InfB(8.16%)、MP(4.96%)、SP(3.79%)病毒：ADV(4.37%)、PIV(3.94%)、EBV(1.75%)等细菌：KPN(2.19%)、E.coil(2.04%)、SA(1.60%)等真菌：CA(0.73%)等
研究8[13]日本2014.11－2015.03<1岁①鼻咽拭子病毒抗原检测(RSV、ADV、InfA/B)②RT-PCR(HRV、RSV、PIV、Cov、HMPV)1080.0RSV(50.0%)、HRV(30.0%)HMPV(10.0%)
研究9[14]摩洛哥马拉喀什2018.01－2019.12<14岁FilmArray RP3164.5HRV(45.2%)、Cov(16.1%)ADV(3.2%)
研究10[15]西班牙大加那利岛2008.01－2016.12<1岁PCR5731.6HRV(15.8%)、PIV(5.3%)、RSV(3.5%)ADV、InfC、CMV、Cox-B(各1.8%)
研究11[16]秘鲁2010.01－2012.07<5岁PCR11679.3ADV(50.9%)、InfB(22.4%)、MP(21.6%)、Cpn(19.8%)RSV(6.9%)、InfA(3.4%)、PIV(3.4%)

注：RT-PCR：反转录聚合酶链反应；MP：肺炎支原体；EBV：EB病毒；CMV：巨细胞病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；ADV：腺病毒；InfA：甲型流感病毒；InfB：乙型流感病毒；HRV：人鼻病毒；PIV：副流感病毒；Cov：冠状病毒；HMPV：人偏肺病毒；EV：肠道病毒；hBoV：博卡病毒；KPN：肺炎克雷伯菌；SA：金黄色葡萄球菌；SP：肺炎链球菌；Cpn：肺炎衣原体；E.coil：大肠埃希菌；ABA：鲍曼不动杆菌；HPI：副流感嗜血杆菌；Hib：流感嗜血杆菌；PAE：铜绿假单胞菌；CA：白色假丝酵母菌；InfC：丙型流感病毒；Cox-B：柯萨奇病毒B型　RT-PCR：reverse transcription polymerase chain reaction；MP：Mycoplasma pneumoniae；EBV：Epstein-Barr virus；CMV：cytomegalovirus；RSV：respiratory syncytial virus；ADV：adenovirus；InfA：influenza A；InfB：influenza B；HRV：human rhinovirus；PIV：parainfluenza virus；Cov：coronavirus；HMPV：human metapneumovirus；EV：enterovirus；hBoV：human bocavirus；KPN：Klebsiella pneumoniae；SA：staphylococcus aureus；SP：streptococcus pneumoniae；Cpn：chlamydia pneumoniae；E.coil：Escherichia coli；ABA：acinetobacter baumannii；HPI：Haemophilus parainfluenzae；Hib：haemophilus influenzae；PAE：pseudomonas aeruginosa；CA：candida albicans；InfC：influenza C；Cox-B：Coxsackie virus B

既往研究多分析百日咳患儿病原学检测结果，未将百日咳患儿混合感染率与具有相似表现的其他呼吸道感染患儿混合感染率比较，本研究采用病例对照研究方法，比较两者混合感染率差异，为避免患儿年龄、发病季节、地区差异等对组间混合感染率差异的影响，本研究选取33对患儿按照年龄、发病季节、地市进行严格配对，结果显示，配对病例、非配对病例、总体病例中Bp组、nBp组混合感染病原情况大致相似，均提示百日咳组混合病原感染率明显高于非百日咳组，且混合感染病原种类较非百日咳组更多，非百日咳组混合感染多为2种病原混合感染，百日咳组可见2~5种病原同时混合感染，提示相较于其他呼吸道病原，Bp感染更易引起其他病原混合感染。非配对病例信息显示百日咳组患儿以<6月龄未完成百白破疫苗基础免疫的人群为主，非百日咳组以6~12月龄婴儿最多，Bp组冬、春季节患儿为主，非Bp组患儿以秋、冬季节为主。此外，不同地区百日咳常见混合感染病原存在差异，本研究中3地区最常见混合感染病原不一致，且与非百日咳组最常见感染病原不完全一致，这些研究结果提示混合感染病原种类可能与地区流行病原有关，同时Bp与其他病原间可能存在相互作用，从而使Bp更易与HRV/EV、PIV、RSV等病原混合感染。

与既往国内外多项研究一样，本研究也发现Bp可合并Cov感染，既往认为单纯Cov感染常只引起"普通感冒"，有时可引起肺炎[21]，合并Bp感染可能引起严重并发症。Rossetti等[22]报道1例BP合并CovOC43严重感染病例，该婴儿为孕35周早产、纠正胎龄2周龄男婴，因"咳嗽、呼吸困难"入院，病程中出现严重呼吸窘迫综合征伴高白细胞血症(白细胞最高63×109/L)，予机械通气、白细胞去除术、抗感染等治疗后好转出院。此外，新型冠状病毒(SARS-Cov-2)在全球肆虐感染已3年，是否存在Bp合并SARS-Cov-2感染病例是值得关注的问题。Husai等[23]报道了2例成人SARS-Cov-2混合Bp感染病例，其中1例表现有痉挛性咳嗽。Tessier等[24]报道，由于新冠肺炎疫情影响，英国在2020年3月至2021年7月实施严格的封控措施期间，包含百日咳在内的多种传染病病例均明显下降，未发现SARS-Cov-2合并Bp感染病例；2020年7月至2021年6月英国共报道76例百日咳病例，其中8例随后感染了SARS-Cov-2，但感染时间均在百日咳感染28 d以后，此外，无SARS-Cov-2感染后继发百日咳感染病例。Bp合并SARS-Cov-2感染以及混合感染后对百日咳的临床表现及其他疾病特点的影响等有待进一步研究。

婴儿百日咳容易混合感染其他病原可能与多方面原因有关。由于婴儿气道发育不成熟，免疫机制尚未健全，免疫球蛋白含量低，婴幼儿百日咳较易合并其他呼吸道病原感染。文献报道百日咳毒素可使胸腺、脾及淋巴结的淋巴细胞大量进入外周血，当出现继发性感染时，巨噬细胞及淋巴细胞向其他感染部位迁移减少，使机体对其他病毒及细菌感染免疫力下降[25]。Pandolfi等[18]对百日咳合并HRV感染者鼻咽部分泌物细胞因子表达进行研究，结果显示百日咳合并HRV感染者巨噬细胞炎症蛋白-1α和γ干扰素诱导蛋白10表达升高，提示由一种感染导致的慢性炎症进一步诱发了另一种病原的混合感染。此外，百日咳病程长，婴儿可能反复出入医院，出现合并感染的概率增大[26]。本研究结果显示，病程<2周和病程≥2周婴儿Bp组混合感染率差异无统计学意义，病程长短对百日咳混合感染的影响需要进一步研究。本研究无法判断百日咳混合感染2种病原的先后，经验性观察和病例病程分布来看提示多数以百日咳感染在前，但尚需系统研究。

本研究存在一些局限，首先，本研究基于临床送检百日咳样本，因为非前瞻设计、送检医师经验差异等原因，并不能完全确保病例入组时的病情、病程等临床表现在不同组之间均衡可比；此外，可深入分析的临床资料有限，未对百日咳混合感染病例的症状轻重、实验室指标、住院天数及预后等临床资料信息分析研究；同时，本研究中主要检测的混合感染病原为病毒和非典型病原体，未对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等婴儿常见感染细菌检测分析，可能无法完整反映百日咳混合病原感染的情况。

综上所述，百日咳婴儿更易合并其他病原感染，混合感染病原以HRV/EV、PIV、RSV、Cov、ADV等病毒感染为主，亦可合并MP及其他细菌、真菌等感染，不同地区常见混合感染病原存在差异，与当地病原流行情况有关。百日咳混合病原感染冬季更多见。明确感染Bp婴儿是否有其他呼吸道病原体感染对其流行病学规律、致病机制研究和选择临床救治方案有重要意义。

志      谢
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利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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