1. 一般危险因素：高龄、不良生活方式和环境暴露可能与RIF的发生有关。高龄是女性生育力下降、胎儿畸形、死产或产科并发症的危险因素之一，随着女性年龄的增长，非整倍体的发生率增加，胚胎质量下降，导致植入失败的发生率增加^{［2, 3］}。此外，肥胖、不良生活方式如吸烟、饮酒等也会导致不良妊娠结局。当体质指数（BMI）>30 kg/m²时，IVF患者的胚胎植入率下降^［4］，其原因可能与肥胖改变子宫内膜容受性、影响卵泡发育相关^［5］。有研究表明，在吸烟5年及以上的患者中，吸烟与获卵数减少、周期取消率升高以及植入率降低相关^［6］。男性吸烟会增加精浆中活性氧的产生，改变精子microRNA表达，增加精子中的DNA碎片^［7］。每天大量饮酒会损害精子质量、降低IVF-ET治疗的受精率和妊娠率^［8］。

推荐意见1：要重视危险因素对胚胎种植成功率的影响。询问夫妻双方的不良因素暴露史、不良生活方式如吸烟及饮酒史，并在必要时对患者进行心理状态评估。

2. 病史询问：系统分析夫妻双方病史资料，重点关注既往行辅助生殖技术助孕的治疗情况；初步评估患者健康状况，随后进行有针对性的病因学筛查。

推荐意见2：建议对患者的病史和家族史进行详细询问，包括夫妻双方的年龄、BMI、生活习惯及不良嗜好；患者的月经史、生育史、不良孕产史及可能的原因，包括宫外孕史、自然流产或胚胎停育史、生化妊娠史等；既往内外科疾病尤其是免疫性疾病、血液性疾病与用药史、手术史（包括宫腔操作史）、直系亲属有无血栓性疾病等；了解既往行辅助生殖技术（ART）助孕史，包括IVF-ET的次数、过程与结局；促排卵和移植过程中用药、内分泌水平、子宫内膜和黄体支持情况；既往胚胎质量和胚胎培养经过等。可根据患者年龄、卵巢功能、既往移植情况和植入失败的次数来评估预后。

胚胎植入过程涉及的免疫调节机制复杂多样，是目前基础医学和临床医学的研究热点。子宫内膜的蜕膜基质细胞能够调节滋养细胞的侵袭并抑制局部母体免疫反应，对胚胎着床至关重要^［2］，因此免疫反应失衡即可能导致胚胎植入失败。引起妊娠失败的免疫因素分为自身免疫因素与同种免疫因素^［9］。

1. 自身免疫因素：自身免疫异常导致RIF的患者中，通常可能存在一种或多种组织特异性或组织非特异性自身抗体。其中，组织特异性自身抗体包括：抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗甲状腺抗体等；组织非特异性自身抗体包括：抗磷脂抗体（aPLs）、抗核抗体（ANA）、抗DNA抗体等。此类患者常伴有一些自身免疫性疾病，如抗磷脂综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）、未分化结缔组织病（UCTD）、干燥综合征（SS）、类风湿关节炎（RA）和系统性硬化症（SSc）等。针对这类患者，ANA谱和aPLs检测可帮助诊断并评估疗效与预后。目前，已有明确报道指出多种自身免疫性疾病可导致部分患者生育能力下降，包括SLE、多发性硬化、RA等。而免疫相关疾病引起不孕不育的原因也是多方面的，包括因长期治疗和（或）控制病情无法备孕导致的高龄不孕；因性腺毒性治疗用药如环磷酰胺引起卵母细胞耗竭导致卵巢衰竭；因疾病影响生殖内分泌，导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍进而引起不孕等。另外，自身免疫性疾病的患者免疫系统处于过度活跃状态，常产生较多自身抗体如抗干燥综合征A抗原抗体（SSA）、aPLs、ANA等，母胎界面不能形成免疫耐受，导致不孕并增加流产风险^［10］。

APS是一种循环中存在中高滴度的aPLs，以血栓形成和（或）复发性流产（RSA）、宫内生长迟缓、死胎、重度先兆子痫、胎盘功能不全以及不孕等产科病理妊娠为主要临床表现的自身免疫性疾病^{［10, 11］}，是目前最为重要且可以治疗的由于自身免疫性因素导致妊娠丢失的疾病。APS诊断标准中的aPLs包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗体。在血清学阴性的APS患者中，至少可检测出一种非标准aPLs的患者比例为60.9%^［12］。抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体（aPS/PT）是一种非常有效的潜在APS标志物，研究认为IgG型aPS/PT和IgG型抗β2-GP1结构域1抗体在APS 中显示出更好的诊断和预测预后价值。另外，在其他不典型抗磷脂抗体中，IgM型抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗膜联蛋白A5抗体，抗IgA型β2-GP1抗体，抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体与复发性病理妊娠的关系更为密切。但APS在RIF中的作用尚无随机对照临床试验（RCT）研究。已经明确患有SLE、UCTD、RA以及SSc等自身免疫性疾病的女性，RIF的发生几率增加^{［13, 14, 15］}。

另外，胎盘特异性抗体^［16］（一种在胎盘中表达并由滋养层细胞特异性基因PLAC1编码的蛋白质）可能会损害胚胎植入。目前已有实验数据表明，RIF患者中，此抗体的表达高于有生育能力的对照组。

推荐意见3：建议筛查自身抗体，以评估RIF是否与自身免疫因素相关。推荐的筛查指标包括：标准aPLs（LA、aCL IgG/IgM亚型、抗β2-GP1抗体 IgG/IgM亚型）、ANA谱［可提取核抗原抗体，如SSA、SSB、U1小分子细胞核核糖核蛋白抗体（URNP）、抗核小体抗体、抗双链DNA抗体等］、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）、抗中性粒细胞抗体（ANCA）、甲状腺自身抗体、红细胞沉降率、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。考虑到试验误差建议筛查3次，每次间隔4~6周（aPLs至少间隔12周，2次阳性，aCL需中高滴度阳性才能诊断 APS；aCL中高滴度指IgG 型 aCL>40 GPL：1 GPL即 1 μg/ml 纯化的 IgG 型 aCL 结合抗原的活性、IgM型aCL>40 MPL：1 MPL即1 μg/ml纯化的 IgM 型 aCL 结合抗原的活性；或滴度>第 99 百分位数）^［17］。对于组织特异性自身抗体，如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体等，不推荐常规检测；目前对于胎盘特异性抗体1相关的研究转化为临床实践的证据有限，故不推荐常规检测。但是从推动学科发展的角度，在研究环境且患者充分知情的情况下，可以进行相关指标的检测。

2.同种免疫因素：目前研究表明RIF可能与母胎免疫失衡有关，主要表现为母胎界面自然杀伤（NK）细胞、T细胞、巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫活性细胞与蜕膜基质细胞（DSCs）和滋养细胞等在数量、功能以及交互对话机制等方面存在异常，其表现模式可能是某种免疫细胞数量或相关因子（细胞因子、趋化因子等）表达量的增加或减少，但其确切发生机制仍未有明确的研究^{［18, 19］}。

NK细胞在生殖中作用复杂，尤其是子宫内膜/蜕膜局部的NK细胞。在妊娠早期，子宫蜕膜中滋养细胞周围的NK细胞数量增加^［20］，其与RIF相关的机制可能涉及维持滋养细胞的正常侵袭和过度侵袭之间的平衡、免疫耐受的建立与调节、促进胚胎发育等，涉及多种免疫、代谢等通路。

目前有研究表明，与经IVF-ET后成功妊娠的女性相比，RIF 患者外周血中促炎因子［干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-1β、IL-6 和 IL-4）增加，抗炎因子（转化生长因子-β1）减少^［21］。有研究在胚胎植入前分析子宫内膜的细胞因子水平，发现趋化因子干扰素诱导蛋白（IP-10）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与胚胎植入和临床结局呈正相关，而单核细胞趋化蛋白-1和IL-1β则与胚胎植入和临床结局呈负相关^［22］。同时，还有学者着重于关注RIF患者子宫内膜的免疫特征^{［23, 24］}。

推荐意见4：尽管目前存在大量的研究对RIF中同种免疫病因学进行了探索性研究，但这些研究存在异质性、缺乏可以指导临床实践的证据。对于经过严格的全面筛查排除已知的所有病因后诊断的同种免疫因素导致的RIF患者，不推荐常规筛查外周血淋巴细胞亚群、细胞因子谱、封闭抗体以及人类白细胞抗原（HLA）多态性等。建议在研究环境且患者充分知情的情况下，进行相关指标的检测。

PTS又称易栓症（thrombophilia）。针对RIF 患者是否需要进行易栓症项目的检测，很大程度上受到RSA诊疗的影响。妊娠期血液的高凝状态可能导致子宫螺旋动脉或绒毛血管内形成微小血栓，从而影响母胎界面循环血液灌注，增加RIF的发生率。

1. 遗传性PTS：遗传性PTS，又称遗传性易栓症（hereditary thrombophilia），是指各种抗凝血因子或纤溶活性基因缺陷而导致易于血栓形成的一类遗传性疾病。遗传性PTS包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗AT）缺陷症、凝血因子V Leiden突变、遗传性的高同型半胱氨酸血症（Hhcy）、凝血酶原基因突变等。遗传性PTS与深静脉血栓及妊娠中晚期胎儿丢失关系密切，但与妊娠早期RSA关系尚不确切^［25］。

目前研究认为ART中的胚胎植入失败可能与蜕膜或绒毛膜血管损伤和（或）滋养层侵袭性降低有关^［26］。

推荐意见5：遗传性易栓症的发生与种族有关，我国此类患者并不多见，且现有的研究不支持遗传性易栓症与RIF之间存在联系，故不推荐进行常规检测。如果考虑患者存在遗传性易栓症时，其诊断和风险评估建议由血液科医师进行，单纯的蛋白C、蛋白S偏低不能诊断为遗传性易栓症。

2.获得性PTS：获得性PTS，又称获得性易栓症（acquired thrombophilia），主要包括APS、获得性Hhcy以及各种易于导致血栓形成的结缔组织病如SLE、病程较长且病情控制不良的高血压、糖尿病、慢性肾病，长期卧床、激素替代治疗等。

需要注意的是，ART本身似乎是获得性易栓症的高危因素之一，且与静脉血栓栓塞风险增加有关。2015年英国皇家妇产科医学院《降低妊娠和产褥期静脉血栓栓塞症风险指南》（简称《2015RCOG指南》）、2020年3月昆士兰健康局《妊娠期和产褥期静脉血栓栓塞症的预防指南》（简称《2020昆士兰指南》）均将ART列入血栓形成的高危因素；《2015RCOG 指南》、《2020昆士兰指南》以及2021年4月，由中华医学会妇产科学分会产科学组编写的我国首个《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》均将卵巢过度刺激综合征列为血栓形成的高危因素^［27］。

是否需要在ART前对女性进行血栓形成倾向检测，也是临床医师很关心的问题^［28］。不同指南发表的观点不同^［29］。2010年英国血液学会不建议在辅助生殖治疗前对无症状女性及治疗后发生卵巢过度刺激的女性进行血栓形成倾向相关指标检测（1B 级）。2013年欧洲人类生殖与胚胎协会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）推荐所有接受体外受精的女性都应单独评估其血栓栓塞性疾病的风险（未提供证据强度）；妊娠第13周之前使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）进行血栓预防适用于卵巢过度刺激综合征患者的治疗（未提供证据强度）^［30］。

推荐意见6：虽然没有足够的证据表明RIF患者与获得性易栓症之间存在确切关联，但ART本身确实会增加血栓事件的风险，对胚胎着床造成不利影响。所以，在患者充分知情条件下，建议完善对凝血状态的评估。目前，常用指标包括凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板聚集率、血清同型半胱氨酸、aPLs 等。此外，有条件者可开展血栓弹力图、凝血酶抗凝血酶复合物、血栓调节蛋白、抗凝血酶、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能检测。

胚胎的成功植入需要其与子宫内膜发育同步。正常的子宫内膜容受性是指内膜的“着床窗”在恰当时机开放。有文献报道子宫内膜容受性受损和随之改变的胚胎-子宫内膜相互作用约占胚胎着床失败原因的2/3^［31］。RIF患者中存在内膜容受性相关基因表达异常。转录组学研究表明，有超过25%的RIF患者在月经周期的特定时间存在差异化的子宫内膜表达谱，这可能与胚胎着床窗口期位移有关^{［32, 33］}。此外，RIF患者前列腺素合成紊乱，也可能是子宫内膜容受性降低的原因之一^［34］。

推荐意见7：子宫内膜容受性检查目前尚处于研究阶段，方法包括子宫内膜活检和子宫内膜容受性芯片（endometrial receptivity array，ERA）。子宫内膜活检可用于辅助判断种植窗开放时间，但由于操作有创、不能提供实时结果，且不能在胚胎移植周期使用，故其实用性受限。ERA通过检测特异性的子宫内膜基因表达水平来预测胚胎种植窗是否开放，但其结果判定较为复杂，价格昂贵，预测窗口期准确性和对临床结局的改善效果不明确，因此不推荐作为RIF患者的常规检查。

人体内的微生物组又被称作“另一个人类基因组”，参与人体内环境和稳态平衡。女性生殖道中含有不同的细菌群落，形成从阴道到卵巢的连续微生物种群^［35］。

研究表明，阴道乳酸杆菌的数量与妊娠结局呈正相关。针对原因不明RIF患者阴道菌群的研究显示，与第一次解冻周期移植且怀孕的患者相比，RIF患者阴道乳酸杆菌明显减少，微生物α多样性高于对照人群^［36］。

子宫内膜菌群改变可导致慢性子宫内膜炎。目前，对其诊断主要依靠组织病理学，通过子宫内膜基质浆细胞浸润联合或不联合CD138免疫组化染色来诊断。一项关于慢性子宫内膜炎和RIF关系的前瞻性队列研究（n=421）显示，依据CD138免疫组化染色，慢性子宫内膜炎在RIF人群中的患病率为33.7%^［37］。此外，慢性子宫内膜炎患者的宫腔免疫状态发生改变，子宫内膜免疫细胞如CD83⁺成熟树突细胞、CD68⁺巨噬细胞、CD8⁺T细胞、Foxp3⁺Treg细胞的数量增加^［38］。

推荐意见8：微生物培养方法诊断周期长，阴道微生物污染可能性大，且并非所有病原菌均可培养，目前临床应用仍存在一定的局限性；但高通量基因测序技术通过直接检测全部基因信息（包括细菌和病毒），可准确评估生殖系统微生态情况。子宫内膜活检是诊断慢性子宫内膜炎的重要方法；由于诊断标准的异质性，不推荐对RIF患者常规进行子宫内膜活检；仅在RIF且未发现其他病因的患者中可考虑行子宫内膜活检。活检建议在宫腔镜下指导进行，以提高检测准确性。

常见的生殖系统解剖结构异常包括苗勒氏管畸形、子宫肌瘤、子宫内膜息肉、宫腔粘连和输卵管积水等，这些异常可影响IVF-ET患者的临床结局。

RIF患者应考虑是否存在纵隔子宫、双角子宫等子宫畸形。与其他先天性子宫畸形相比，部分纵隔子宫和完全性纵隔子宫的生殖结局更加不良，如妊娠率降低、妊娠早期流产和早产风险增加^［39］；双角子宫的常见风险则是早产和中期流产。

子宫肌瘤可导致宫腔变形和粘连，从而阻碍胚胎黏附。子宫肌瘤对妊娠结局的影响与其位置有关：黏膜下肌瘤可降低体外受精患者的植入率和妊娠率，影响机制包括子宫肌层收缩增加、血管形成异常和宫腔细胞因子谱紊乱^［40］。但肌壁间肌瘤和浆膜下肌瘤对妊娠结果影响较小。

子宫内膜息肉是最常见的干扰胚胎着床的子宫病变之一。它不仅会导致宫腔变形，还可通过调节子宫内膜分泌的细胞因子，如胰岛素样生长因子1结合蛋白、TNF-α等，干扰胚胎植入进程^{［41, 42, 43］}。

宫腔粘连常发生于刮宫术后，此类患者内膜变薄甚至瘢痕化、子宫内膜基底层受损，均可通过影响胚胎附着而导致植入失败。一项对210例RIF患者进行宫腔镜检查的研究显示，RIF群体中宫内粘连的发生率为8.5%^［44］。

美国生殖医学协会（ASRM）报告称，输卵管积水会影响接受IVF-ET治疗女性的临床结局。这可能是由于积水中缺乏营养物质和（或）存在有害炎性因子而干扰胚胎正常发育，或对胚胎产生机械冲刷，影响胚胎植入^［45］。

推荐意见9：建议对RIF患者行盆腔超声检查，明确子宫发育是否异常，有无盆腔病变等；推荐行经阴道三维超声检查，这一检查手段在鉴别纵隔子宫和双角子宫方面更具优势。对怀疑存在解剖结构异常患者建议行宫腔镜或腹腔镜进一步检查。

内分泌因素紊乱也与RIF的发生有关。多囊卵巢综合征患者常伴随胰岛素抵抗、血脂异常、高雄激素血症、免疫失衡等，这些异常均可通过影响子宫内膜容受性来干扰胚胎着床^［46］。RIF患者体内也常可观察到甲状腺自身抗体（甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体）升高^［47］。

推荐意见10：应对患者进行生殖相关激素水平检查，包括早卵泡期检测卵泡刺激素、黄体生成素、催乳素、雌二醇、雄激素等，排卵后第7~12天检测孕激素。另外，还需关注甲状腺功能及空腹血糖水平，必要时行糖耐量试验。

精子质量差可能与胚胎发育不良有关。虽然有研究表明精子质量将影响早期胚胎发育和胎盘功能，但男性因素与RIF之间的关系仍不清楚。一项针对少量患者的前瞻性研究显示，精子DNA碎片指数与RIF无相关性^［48］。

推荐意见11：目前没有充分的证据表明男性因素与RIF存在关联，不建议对精子DNA碎片指数进行常规检测。

胚胎染色体异常被认为是导致着床和妊娠失败的重要因素。RIF患者染色体异常（易位、倒置、缺失和嵌合等）比普通人群更常见^［2，49］。并且随着年龄的增长，其胚胎发生染色体异常的概率也伴随增加。据报道，在妊娠早期，高达76%的自然流产由染色体异常造成^［50］。

推荐意见12：建议对RIF患者夫妻双方行高分辨率染色体核型分析，并进行遗传咨询。

夫妻双方控制体重、健康饮食、规律作息、适当锻炼、戒烟限酒、注意心理调节，必要时可寻求心理干预；避开职业或环境等不良暴露。合并有基础疾病的患者建议多学科会诊控制疾病进展。

对于RIF患者，应当考虑采取适当的控制性超促排卵方案，包括促排方案选择、是否需要预处理、合适的启动剂量、扳机的时机和方式、移植策略的选择及黄体支持方案的选用等。高剂量促排卵药物的应用可能会增加早期胚胎非整倍体出现的概率，导致植入率下降^{［51, 52］}。

另外，辅助孵化（AH）是一种利用化学、机械或激光进行透明带薄化或打孔的技术。在年龄>38岁的RIF患者中，AH可显著改善临床结局^［53］。但一项相对严谨的RCT试验评估了796例RIF患者AH后结局，研究表明AH组与对照组临床妊娠率没有差异^［54］。ASRM提示在预后不良的患者中（胚胎质量差、2次及以上IVF-ET失败、高龄等），行AH获益不显著^［55］。

推荐意见13：不恰当的促排卵方案可通过影响获卵数、卵母细胞质量、可利用胚胎数、胚胎质量，从而影响生殖结局。对于RIF患者，应针对既往病史及促排卵结局进行个体化的方案选择。在RIF患者中，当胚胎数量足够的前提下，推荐解冻周期囊胚移植^［56］，另外序贯移植似乎可以通过改善子宫内膜容受性使RIF患者获益^［57］，但多胎风险不容忽视。鉴于AH对RIF患者的效用存在争议，建议在RIF患者中谨慎使用。

1. 自身免疫因素：对于RIF合并SLE、SS、SSc以及UCTD等风湿免疫病的女性，应常规给予低剂量阿司匹林（LDA；≤100 mg/d）；孕期可使用免疫抑制剂，如小剂量不含氟的糖皮质激素、羟氯喹、柳氮磺吡啶、他克莫司、环孢素等，给药原则和方案可参考《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》^［58］。LMWH的给药原则和方案参考《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》^［25］。

目前APS的诊断仍沿用2006年澳大利亚悉尼大会的《更新版抗磷脂综合症分类标准国际共识》^［59］。该共识对APS的诊断重点关注其抗体检测阳性的持续性：至少间隔12周出现2次及以上的抗体阳性。此外，该共识也强调“临床特征和实验室标准至少分别满足1项”才能诊断，而非列出的诊断标准只要有满足就可以进行诊断和干预。因此按照该诊断标准，现在大多数的干预都是不被推荐的。严格诊断可避免过度治疗，减少不必要的医疗负担。但在临床实践中，确实会有患者虽然不能满足严格的APS诊断标准，但却有可能通过在对APS的治疗过程中获益。因此在临床工作中，可适当放宽诊断标准，让有明确获益但未达到诊断标准的患者参考“非标准APS”进行治疗。RIF合并APS时，可参照产科APS（OAPS）处理^［60］，整个孕期在持续应用LDA的基础上，可加用LMWH，剂量和使用时间可进行个体化处理。对于常规治疗失败的、合并有SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs谱和有血栓形成史的OAPS患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用羟氯喹200~400 mg/d。如以上治疗方案无效，可在妊娠早期添加小剂量糖皮质激素如醋酸泼尼松（5~10 mg/d），必要时可使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）3~5 d或血浆置换治疗。如患者为继发性APS，则同时要处理原发病。

非典型APS，应根据个体化风险评估结果单独使用LDA或联合使用LMWH。免疫抑制剂的给药原则和方案遵循《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》^［58］、LMWH的给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》^［25］和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》^［60］。

目前，尚无证据表明单纯自身免疫性疾病不合并RIF的患者，可通过应用LDA和LMWH使胚胎着床过程获益。

推荐意见14：RIF患者如合并自身免疫性疾病，应联合风湿免疫科医生一同管理，并在病情稳定后，进行胚胎移植，同时孕期应密切监测病情活动及胚胎发育情况。对于非典型APS，应在患者受益的前提下，充分告知并取得患者知情同意后开展治疗。

2. 同种免疫因素：胚胎植入过程相对复杂，随着胚胎发育和植入、滋养血管生成、螺旋动脉重塑，逐步建立母胎循环。子宫自然杀伤细胞（uNK）是排卵后子宫内膜中的主要免疫细胞，在滋养层细胞周围积累增加，因此在调节滋养层正常侵袭和胎盘形成中起重要作用^［61］。

IVIG被认为可增强调节性T细胞的作用^{［62, 63］}，并减少Th1细胞毒性反应。2013年的一项研究建议IVIG是女性反复种植失败的有效治疗选择^［64］。

英脱利匹特（intralipid）是一种20%的脂肪乳剂，通常包含20%的大豆油、1.2%的蛋黄磷脂、2.25%的甘油和水。英脱利匹特被观察到可减少NK细胞活化和促炎细胞因子产生。但2019年开展的一项单盲RCT试验，对既往一次胚胎移植失败的患者行英脱利匹特静脉注射后，未观察到临床结局改善^［65］。

外周血单个核细胞（PBMC）输注已被考虑用于RIF治疗，该治疗理论基于植入部位的局部免疫细胞可有效促进胚胎植入。几项前瞻性研究报告了使用PBMC进行宫腔灌注治疗RIF的临床结局^{［66, 67, 68, 69, 70］}。尽管大多数研究观察到与安慰剂组或对照组相比，接受PBMC治疗后活产率增加，但这些研究在纳入人群、排除标准、PBMC剂量、PBMC 制备和治疗方案等方面差异较大，因此研究结论需谨慎采纳。

糖皮质激素具有免疫调节作用，已被证明可以改变uNK的活性^［71］；然而，暂无前瞻性研究数据系统评价糖皮质激素在RIF治疗中的应用。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）由骨髓细胞、基质细胞、成纤维细胞和巨噬细胞产生。其可促进中性粒细胞增殖和分化，并用于治疗再生障碍性贫血和中性粒细胞减少症等骨髓抑制状态性疾病。值得关注的是蜕膜细胞也可产生G-CSF，一项随机双盲安慰剂对照试验表明宫腔灌注G-CSF后胚胎植入成功率增加^［72］。在2016年的一项临床试验中，有胚胎植入失败史的女性在取卵时接受宫腔输注G-CSF（0.5 ml/人）后，临床妊娠率提高了15.5%^［73］。

推荐意见15：在试验条件下，针对RIF人群使用免疫疗法、英脱利匹特、糖皮质激素和 G-CSF等，虽然在部分患者中观察到获益，但存在RCT数据有限、样本量偏小、研究异质性高、治疗不良反应未详细阐明等问题，故不建议临床常规开展上述免疫治疗，仅推荐在研究背景下，并取得患者知情同意后进行规范化的临床试验。

1. 遗传性PTS：遗传性PTS需在血液内科进行系统的诊断和风险评估。除遗传性Hhcy外，其他遗传性PTS均以静脉血栓为主，建议使用LMWH治疗；LMWH的给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》^［25］。

2. 获得性PTS：包括APS、获得性Hhcy等，动静脉血栓均可发生，应联合使用LMWH和LDA，Hhcy应适当补充叶酸和维生素B12等。

LMWH可减少滋养细胞凋亡，促进血管生成和滋养细胞侵袭^{［74, 75］}，提高胚胎植入成功率及活产率^［76］；LDA具有抗炎和抗血小板特性，可改善子宫内膜容受性^［77］，但未见单独使用LDA辅助治疗RIF的RCT临床试验数据。

推荐意见16：对于准备接受ART助孕，但有一定血栓形成倾向的女性，可在充分知情、患者获益的前提下使用LMWH治疗，其给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》^［25］。对RIF患者采用LDA治疗的研究报道较少，因此无法形成推荐意见。

子宫内膜损伤，亦称子宫内膜搔刮，是一种通过人为子宫内膜损伤来改善内膜容受性的方法。其可能的机制包括：释放有利于着床的炎症因子（IL、生长因子等）、募集巨噬细胞、诱导子宫内膜蜕膜化等^［78］。子宫内膜损伤的治疗效果存在争议，有研究报道称子宫内膜损伤可有效改善RIF患者临床结局^［79］，但近期另一项RCT试验表明，子宫内膜损伤仅能改善有3次及以上植入失败的患者临床妊娠率^［80］。

宫腔灌注是通过将药物推入宫腔以改善子宫内膜容受性的治疗方法。常用药物包括人绒毛膜促性腺激素（HCG）、自体富血小板血浆（PRP）、PBMC、G-CSF等。有报道称宫腔灌注HCG可提高不孕患者的胚胎植入率^［81］，然而其对于RIF患者的治疗效果仍存在争议，并且HCG灌注在研究设计、HCG剂量、灌注时间等方面尚无统一标准。PRP是一种含有高浓度血小板的自体血液制品，活化的血小板可通过释放多种生长因子参与诱导血管生成、子宫内膜细胞增殖和分化、调节宫腔局部免疫反应等。有报道称PRP宫腔灌注可以提升RIF患者子宫内膜厚度，并对其临床妊娠和活产起到积极作用^{［82, 83］}。PBMC及G-CSF的具体情况参见“同种免疫因素”中推荐意见。近年来其他药物和制剂在宫腔灌注治疗中也有所发现，如宫腔灌注地塞米松可能通过降低NK细胞比例来改善子宫内膜容受性，提高植入率^［84］。

推荐意见17：目前子宫内膜损伤的治疗效果仍存在争议，且对于具体损伤范围、程度及手术时机尚无统一的临床规范，因此不推荐将其作为RIF患者的常规治疗手段；或仅推荐在3次及以上移植失败且其他治疗无效的患者中，在取得知情同意的情况下使用。另外，大多数宫腔灌注研究由于样本量小、RCT数据有限，且使用的药物种类、时间、剂量无统一标准，故推荐在研究环境下观察使用。未来需要更多高质量、多中心的临床研究来进一步评估各种药物的治疗效果。

慢性子宫内膜炎合并RIF的患者以口服抗生素治疗为主，治疗后经宫腔镜检查结合活检评估疗效。有报道称在RIF患者中，慢性子宫内膜炎治愈组的妊娠率和活产率显著提高^［85］。

推荐意见18：经验性抗生素治疗：多西环素100 mg，2次/d，口服，共14 d，或左氧氟沙星 400 mg联合甲硝唑500 mg，1次/d，口服，共14 d。革兰阴性菌的治疗多采用环丙沙星500 mg，2次/d，口服，共10 d；对于革兰阳性菌，给予阿莫西林克拉维酸片1 g，2次/d，口服，共8 d；对于持续性子宫内膜炎，给予米诺环素100 mg，2次/d，口服，共12 d。

黏膜下肌瘤、子宫息肉、宫腔粘连、输卵管积水是常见的与RIF相关的解剖因素：（1）黏膜下肌瘤患者的植入率和活产率相对较低^［86］；（2）切除子宫内膜息肉会显著提高宫腔内人工授精治疗的临床妊娠率^［87］；（3）虽尚无充分的数据证实宫腔粘连分离可提高植入率，但目前普遍认为重度宫腔粘连会通过干扰胚胎植入影响妊娠结局^［88］。

推荐意见19：黏膜下肌瘤行宫腔镜下肌瘤剔除术，肌壁间肌瘤应视肌瘤大小及是否压迫宫腔决定处理方式。重度宫腔粘连的患者行宫腔镜下粘连分离术，术后可给予雌孕激素治疗促进内膜生长与再生，预防再次粘连。对于中重度输卵管积水的患者，可行输卵管结扎或切除术。

既往研究表明，不良生活方式将显著影响男性精子质量，而精子质量与早期胚胎发育和胎盘功能密切相关。一项规模较小的前瞻性研究显示，精子高DNA片段化指数与RIF并无相关性^［48］。除此之外，目前尚缺乏其他男性因素与RIF关联的高级别临床证据。

推荐意见20：建议RIF患者配偶合理膳食、控制体重、适量运动、戒烟限酒，适当补充维生素C和E等天然抗氧化剂及铁、硒和锌等微量元素。卵胞浆内形态学选择精子注射（IMSI）是一种在高放大倍率观察下通过形态学对精子进行筛选的技术，但未有充足证据支持对RIF患者常规使用IMSI。

推荐染色体异常的RIF患者夫妇进行遗传咨询。胚胎染色体异常是导致RIF的原因之一。对于夫妻双方染色体正常的RIF患者，使用胚胎植入前染色体非整倍体检测（PGT-A）可使植入率显著增加^［89］。然而，鉴于PGT技术在嵌合体胚胎识别和假阳性等方面的缺陷，其在RIF中的应用仍存在争议。

推荐意见21：同源染色体罗氏易位患者几乎无法产生正常配子，建议同源染色体罗氏易位携带者避孕或接受供卵或供精从而解决生育问题。常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，建议行胚胎植入前遗传学检测以选择正常胚胎。对于夫妻双方染色体正常的RIF患者在严格把握适应证的前提下行PGT-A。